| 研究課題/領域番号 |
22K15251
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高田 悠里 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20902357)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 有機化学 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤 / PROTAC / 構造活性相関 / タンパク質間相互作用 / 創薬 / 固相合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
タンパク質分解誘導剤(PROTAC)の創製には、標的タンパク質の適切なリガンドが必要であり、かつ数多くの最適化を要する。そのため、簡便に設計・合成可能かつ幅広い標的に適応可能なPROTACの開発基盤技術が強く求められる。本研究では、ペプチドのステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの開発により効率的に広範に適用可能なPROTACの創製を実現する革新的分子技術を確立することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
タンパク質分解誘導剤(proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)の創製には、標的タンパク質の適切なリガンドが必要であり、かつ数多くの最適化を要する。そのため、簡便に設計・合成可能かつ幅広い標的に適応可能なPROTACの開発基盤技術が強く求められる。
本研究では、ペプチドのステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの開発により、効率的に広範に適用可能なPROTACの創製を実現する革新的分子技術を確立することを目指す。
本年度は、リシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)を標的タンパク質とし、ペプチド性PROTACの創製研究を展開した。LSD1は種々のがん細胞において高発現しており、がん細胞の増殖に関与していることから、LSD1の阻害はがんに対する有効な治療手法として期待される。また、LSD1は転写因子SNAIL1と相互作用し、その相互作用阻害は抗がん活性を示すと期待されている。そこで、SNAIL1の配列を基盤とした新規LSD1分解誘導ステープルペプチドの設計および合成に着手した。まず、ペプチド配列に組み込む数種類の非天然アミノ酸のFmoc保護体の合成およびペプチドのステープル化に用いる種々架橋鎖の合成を行った。さらに、非天然アミノ酸を組み込んだ数種類のペプチドを合成し、ステープル化における反応条件の検討を行った。現在までに、ステープル化を行うアミノ酸残基の位置および架橋鎖を種々変換した複数のステープルペプチドの合成に成功している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ペプチド配列に組み込む数種類の非天然アミノ酸の合成およびペプチドのステープル化に用いる種々架橋鎖の合成を完了した。さらに、非天然アミノ酸を組み込んだ数種類のペプチドを合成し、数種類のステープルペプチドの合成を完了したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画通り、ステープルペプチドの設計および合成、活性評価、機能評価を遂行し、新規ペプチド性PROTACの創出を目指す。
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