効率的タンパク質分解を実現する革新的分子技術の創出

• 研究課題/領域番号: 22K15251
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高田 悠里 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20902357)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 有機化学 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤 / PROTAC / 構造活性相関 / タンパク質間相互作用 / 創薬 / 固相合成

研究開始時の研究の概要

タンパク質分解誘導剤(PROTAC)の創製には、標的タンパク質の適切なリガンドが必要であり、かつ数多くの最適化を要する。そのため、簡便に設計・合成可能かつ幅広い標的に適応可能なPROTACの開発基盤技術が強く求められる。本研究では、ペプチドのステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの開発により効率的に広範に適用可能なPROTACの創製を実現する革新的分子技術を確立することを目指す。

研究成果の概要

本研究では、ペプチドのステープル化を基盤としたタンパク質分解誘導薬(PROTAC)の開発により、効率的に広範に適用可能なペプチド性PROTACの創製基盤を確立することを目指した。
リシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)を標的タンパク質とし、ペプチド性PROTACの創製研究を展開した。LSD1リガンドペプチドおよびペプチドのステープル化に用いる種々架橋鎖を設計・合成し、連結することで、複数のステープル化ペプチドを調製した。合成したステープルペプチドはLSD1分解誘導活性を持つことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

タンパク質分解誘導薬(PROTAC)の創製には、標的タンパク質の適切なリガンドが必要であり、各リガンドの最適化、リンカーとのリガンドの結合部位の精査、リンカーの長さや種類の最適化等非常に多くの条件検討が必要であるため、簡便に設計・合成可能かつ幅広い標的に適用可能なPROTACの開発基盤技術が強く求められる。
本研究では、ペプチドのステープル化戦略を活用し、リシン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)を標的タンパク質としたペプチド性PROTAC候補化合物を創製した。本戦略は、ペプチド性PROTACの創製を簡略化し、高い汎用性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A Structure–Activity Relationship Study of SNAIL1 Peptides as Inhibitors of Lysine-Specific Demethylase 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Takada Yuri、Adachi Kyohei、Fujinaga Yuka、Yamashita Yasunobu、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 72 号: 2 ページ: 155-160
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00671
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2024-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Histone Deacetylase 8 Inhibitor through Drug Screenings Based on Machine Learning (2024)
  • 著者名/発表者名: Nurani Atika、Yamashita Yasunobu、Taki Yuuki、Takada Yuri、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 72 号: 2 ページ: 173-178
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00577
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2024-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis, and biological evaluation of phenylcyclopropylamine-entinostat conjugates that selectively target cancer cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Itoh Y, Takada Y, Yamashita Y, Hu C, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 100 ページ: 117632-117632
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2024.117632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural optimization of a lysine demethylase 5 inhibitor for improvement of its cellular activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Terao Mitsuhiro、Yamashita Yasunobu、Takada Yuri、Itoh Yukihiro、Suzuki Takayoshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 98 ページ: 117579-117579
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2023.117579
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of selective histone deacetylase 1 and 2 inhibitors: screening of a focused library constructed by click chemistry, kinetic binding analysis, and biological evaluation (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh Y, Zhan P, Tojo T, Jaikhan P, Ota Y, Suzuki M, Li Y, Hui Z, Moriyama Y, Takada Y, Yamashita Y, Oba M, Uchida S, Masuda M, Ito S, Sowa Y, Sakai T, Suzuki T
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 66 号: 22 ページ: 15171-15188
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01095
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] エピジェネティクス複合体を標的とする創薬化学研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuri Takada, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 80 号: 7 ページ: 664-675
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.80.664
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • 年月日: 2022-07-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 13 号: 10 ページ: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Discovery of SNAIL1 Peptide-Based Inhibitors of Lysine-Specific Demethylase 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuka Fujinaga, Yuri Takada, Kyohei Adachi, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: The 27th SANKEN International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] BRD4を標的としたスクアレート型コバレントドラッグの創製研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 竹島大和、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] E3リガンド構造によるステープル化を基盤としたペプチド性PROTACの創製研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 川浪紘明、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] ペプチドライブラリーの構築とスクリーニングを基盤としたCBX7阻害薬の創製研究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 山﨑伊吹、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] Discovery of hydrophobic tag-based degraders targeting lysine-specific demethylase 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: SHENGWANG YU, Yasunobu Yamashita, Yuri Takada, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] クリックケミストリーを利用したGLS1 PROTACライブラリーの構築 (2024)
  • 著者名/発表者名: 林海伶、伊藤幸裕、山下泰信、高田悠里、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] ヘテロクロマチンタンパク質HP1を阻害する低分子化合物の同定 (2024)
  • 著者名/発表者名: 徳山あかり、山下泰信、前田亮、高田悠里、伊藤幸裕、立花誠、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会 (横浜)
• [学会発表] SNAIL1の配列を基盤としたペプチド性LSD1阻害薬および分解誘導薬の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田悠里
  • 学会等名: 第97回 日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Potent and Selective Inhibitors of Fat Mass Obesity-Associated Protein (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuri Takada，Muthuraj Prakash，Yukihiro Itoh，Yoshie Fujiwara，Yukari Takahashi，Paolo Mellini，Elghareeb E. Elboray，Mitsuhiro Terao，Yasunobu Yamashita，Chika Yamamoto，Takao Yamaguchi，Ritesh Singh，Satoshi Obika，Makoto Oba，Dan Ohtan Wang，Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] Improved cellular activity of KDM5B inhibitor prodrugs through structure-based drug design (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Terao, Yasunobu Yamashita, Yuri Takada, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] Design, synthesis, and biological evaluation of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) targeting G9a methyltransferase (2023)
  • 著者名/発表者名: Anirban Mukherjee, Yasunobu Yamashita, Yuri Takada, Yukihiro Itoh, Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 14th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] Design, synthesis, and biological evaluation of SNAIL1 peptide-based inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuri Takada, Kyohei Adachi, Yuka Fujinaga, Hiroaki Kawanami, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, and Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第60回ペプチド討論会
• [学会発表] Development of SNAIL1 Peptide-Based Inhibitors of Lysine-Specific Demethylase 1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuri Takada, Kyohei Adachi, Yuka Fujinaga, Hiroaki Kawanami, Yasunobu Yamashita, Yukihiro Itoh, and Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: International Mini-Symposium on Peptide Design and Functional Extension, A Satellite Symposium of the 60th Japanese Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 架橋部位にE3リガンド構造を持つペプチド性PROTACの創製研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川浪紘明、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第40回 メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] CBX7 阻害薬創製に向けたペプチドライブラリーの構築とスクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 山崎伊吹、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第49回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 逆電子要請型 Diels-Alder 反応に基づく標的タンパク質分解誘導薬PROTAC の創製研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Shengwang、伊藤幸裕、 山下泰信、高田悠里、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第49回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] タンパク質分解誘導活性を持つペプチド化合物の創製を指向したステープル化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川浪紘明、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第73回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 新規セレブロン(CRBN)リガンドの同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安藤貴章、伊藤幸裕、高田悠里、山下泰信、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第73回日本薬学会関西支部総会・大会
• [学会発表] 創薬への応用を指向したスクアラミドの反応性検証 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹島大和、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] 細胞評価系での活性向上を目指したKDM5B阻害薬の創製研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾允太、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会第143年会
• [学会発表] Identification of Potent and Selective Inhibitors of Fat Mass Obesity-Associated Protein (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田悠里、Muthuraj Prakash、伊藤幸裕、藤原芳江、高橋ゆかり、Paolo Mellini、Elghareeb E. Elboray、寺尾允太、山下泰信、山本知佳、山口卓男、Ritesh Singh、小比賀聡、大庭誠、王丹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第３回大津会議合同研究発表会
• [学会発表] Synthesis and evaluation of optically pure phenylcyclopropylamine-drug conjugates targeting LSD1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Chenliang Hu、Yosuke Ota、Yukihiro Itoh、Farzad Zamani、Anirban Mukherjee,、Yuri Takada、Yasunobu Yamashita、Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第26回産研国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] RNA脱メチル化酵素FTO阻害薬の創製 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高田悠里、Muthuraj Prakash、伊藤幸裕、藤原芳江、高橋ゆかり、Paolo Mellini、Elghareeb E. Elboray、寺尾允太、山下泰信、山本知佳、山口卓男、Ritesh Singh、小比賀聡、大庭誠、王丹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Synthesis and evaluation of optically pure phenylcyclopropylamine-drug conjugates targeting LSD1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Chenliang Hu、Yosuke Ota、Yukihiro Itoh、Farzad Zamani、Anirban Mukherjee、Yuri Takada、Yasunobu Yamashita、Takayoshi Suzuki
  • 学会等名: 第39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] SBDD によるKDM5B 選択的阻害薬の創製研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺尾允太、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] HDAC8 選択的分解誘導薬の創製とその生物学的評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下泰信、Jiranan Chotitumnavee、高橋ゆかり、高田悠里、飯田哲也、大庭誠、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第39 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] 創薬、ケミカルバイオロジー研究を指向したスクアラミドの反応性検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島大和、高田悠里、山下泰信、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 二核ビスマス(III)錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花谷優太朗、黒原崇、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第48回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] RNA創薬への応用を志向したビスマス(III)錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花谷優太朗、黒原崇、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第20回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [学会発表] ビスマス(III)錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花谷優太朗、黒原崇、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第16回年会
• [学会発表] 二核ビスマス(III)錯体型RNA分解分子の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 花谷優太朗、黒原崇、山下泰信、高田悠里、伊藤幸裕、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第16回バイオ関連化学シンポジウム
• [備考] 大阪大学産業科学研究所複合分子化学研究分野ホームページ
  • URL: https://www.sanken.osaka-u.ac.jp/labs/cmc/