| 研究課題/領域番号 |
22K15253
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
傳田 将也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (00813891)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ペプチド環化反応 / ADC / alpha-Amanitin / N-Sアシル基転移反応 / ラクトンペプチド / Native Chemical Ligation / O-アシルイソペプチド / 抗体薬物複合体 / ペプチド / 抗がん剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、抗体－薬物 (抗がん剤) 複合体 (ADC) の最大の問題点である、抗がん剤の非特異的放出に伴う全身性の副作用発現の抑制を目的として、がん細胞内選択的に活性型抗がん剤を放出するシステムの構築を目指す。本システム構築に向け、ペプチド性抗がん剤に着目し、ペプチドの環化反応による活性化をトリガーとして、抗体と抗がん剤を連結するリンカー分子の切断を惹起するシステムを構築する。リンカー分子には、我々が開発した酸性条件下N-Sアシル基転移反応にチオエステル型に活性化するSECmideを利用し、がん細胞エンドソーム内でチオエステルを介して環状ペプチド性抗がん剤を放出するシステムを構築する。
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| 研究成果の概要 |
抗体-抗がん剤複合体（ADC）は、新たな抗がん剤として注目を集めている。本研究では、ADCの問題点である抗がん剤の非選択的放出抑制を目的として、ペプチド環化反応をトリガーとした活性型抗がん剤放出システムの開発を目指し研究を行った。本研究では、ADCに搭載する抗がん剤としては二環性環状ペプチドであるアマニチンに着目した。そこでまず、新規アマニチン合成法を確立した。さらに研究代表者らが開発した酸性条件下N-Sアシル基転移反応によりチオエステルへ変換する分子を利用することで、環状ペプチドの生成と放出が可能であることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗体-薬物複合体（ADC）は、新たな抗がん剤として非常に有用である。しかしながら抗体-薬物間リンカーの非選択的な切断による薬物放出は、全身性副作用発現などに関与する非常に重大な問題点である。本研究で開発を目指してきた、がん細胞内選択的なペプチド環化反応による活性化とこれをトリガーとする活性型ペプチド性抗がん剤放出システムは、従来のADCが有する上述問題点を解決する戦略となり得ることから、社会的意義は非常に大きいものである。
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