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人工知能技術を利用した新規タンパク質間相互作用標的に対する中分子創薬技術の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K15258
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関国立研究開発法人理化学研究所 (2023)
慶應義塾大学 (2022)

研究代表者

清水 祐吾  国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 研究員 (00809006)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード合成中分子 / 機械学習 / 深層学習 / タンパク質間相互作用標的 / データベース / AI創薬 / PPI阻害 / 分子ドッキング / データ均衡化 / 阻害活性評価 / 計算科学
研究開始時の研究の概要

中分子化合物を用いたタンパク質間相互作用(PPI)阻害化合物の探索が期待されている。本研究は経口投与可能かつ生体内安定性の高い、分子量500~1,000程度の合成中分子を対象とし、人工知能(AI)技術を利用した効率的なPPI阻害剤探索手法の開発を目的とする。このための手法を、最新のAI技術の開発とタンパク質・化合物構造情報や構造ベース創薬(SBDD)手法の活用により構築する。また、PPI阻害実験による検証を行うことで妥当性を評価し、多種多様なPPI標的の創薬研究促進の基盤技術とすることを目指す。

研究実績の概要

2023年度は主に(1)学習データの少なさによる精度低下の改善手法、(2)活性向上のための予測手法、(3)予測根拠の可視化手法の3点について開発・検討を行った。
(1)昨年度公共データベースDLiP・ChEMBLから構築した中分子化合物・活性情報データベースに対し、分子記述子を特徴量に用いたディープニューラルネットワークや分子構造をグラフとして扱うグラフニューラルネットワーク等の深層学習を用いた活性予測モデル(活性あり・なしの分類モデル)の構築を行った。これらのモデルについて、学習データの少なさによる精度低下を解決するため、2つの方法を検討した。1つは複数の標的の学習を同時に行う手法(マルチタスク学習)、もう1つは豊富に存在する活性未知の化合物データを利用した手法(半教師あり学習)であり、これらが有効となる条件の解析を行った。
(2) 1つの閾値での分類モデルによる活性予測では活性の強さが予測に反映されにくいという問題があるため、回帰モデル(=活性値そのものを学習)や活性の強さ別分類モデルによる予測手法を構築し、その精度を検証した。タンパク質結晶構造情報が利用できる標的に対しては、分子ドッキングによる構造ベース創薬(SBDD)手法の併用も検討した。
(3)新規阻害化合物を化合物ライブラリー等から探索するにあたり、活性予測した化合物群から実験に用いる化合物を選択する際、化合物の各分子記述子・構造が活性予測へどのように寄与しているかを定量・可視化し、確認することが重要であると考えられる。そこでSHAP値及びIntegrated gradientsによる予測根拠の定量・可視化を実装し、確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

昨年度の進捗遅延及び研究機関の変更による環境変化に伴い引き続き進捗状況はやや遅れている状況である。

今後の研究の推進方策

今後はまず、PPI阻害の活性強度予測に寄与する3次元記述子やPPI特徴記述子の調査及び開発を行う。次に、仮想化合物ライブラリーの利用による化合物空間の拡張を行う。この際、医薬品特性(PAINSフィルター等)、活性向上、新規性、合成可能性等を加味した上で有望な化合物を選択する方法を開発する。また、反復スクリーニングによる実験的検証を行う際の効率的な化合物選択手法の検討も行う予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Applying deep learning to iterative screening of medium-sized molecules for protein-protein interaction-targeted drug discovery2023

    • 著者名/発表者名
      Yugo Shimizu、Tomoki Yonezawa、Yu Bao、Junichi Sakamoto、Mariko Yokogawa、Toshio Furuya、Masanori Osawa、Kazuyoshi Ikeda
    • 雑誌名

      Chemical Communications

      巻: 59 号: 44 ページ: 6722-6725

    • DOI

      10.1039/d3cc01283b

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] DLiP-PPI library: An integrated chemical database of small-to-medium-sized molecules targeting protein?protein interactions2023

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Kazuyoshi、Maezawa Yuta、Yonezawa Tomoki、Shimizu Yugo、Tashiro Toshiyuki、Kanai Satoru、Sugaya Nobuyoshi、Masuda Yoshiaki、Inoue Naoko、Niimi Tatsuya、Masuya Keiichi、Mizuguchi Kenji、Furuya Toshio、Osawa Masanori
    • 雑誌名

      Frontiers in Chemistry

      巻: 10 ページ: 1-9

    • DOI

      10.3389/fchem.2022.1090643

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] タンパク質-タンパク質相互作用をターゲットとした感染阻害大環状物質の探索と構造活性相関解析2023

    • 著者名/発表者名
      米澤朋起、清水祐吾、池田和由、山本雄一朗、野口耕司、酒井祥太、深澤征義、横川真梨子、大澤匡範
    • 学会等名
      第51回構造活性相関シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] HBV PreS1/NTCP相互作用に対する阻害剤簡易スクリーニング系の構築2023

    • 著者名/発表者名
      堀渕慶太、入間田早瑛、山本雄一朗、横川真梨子、清水祐吾、米澤朋起、池田和由、浅見仁太、清水敏之、大戸梅治、深澤征義、大澤匡範、野口耕司
    • 学会等名
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Establishment of a simple screening system targeting hepatitis B preS1 and NTCP interaction2023

    • 著者名/発表者名
      Yuichiro Yamamoto、Keita Horibuchi、Sae Irimata、Masayoshi Fukasawa、Mariko Yokogawa、Yugo Shimizu、Tomoki Yonezawa、Kazuyoshi Ikeda、Jinta Asami、Toshiyuki Shimizu、Umeharu Ohto、Masanori Osawa、Kohji Noguchi
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Discovery of the middle-sized compounds inhibiting the SARS-CoV-2 viral entry, using in silico approach and NMR analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Mariko Yokogawa、Mahoro Horiuchi、Shunki Kaneichi、Taiga Otake、Tomoki Yonezawa、Yugo Shimizu、Kazuyoshi Ikeda、Yuichiro Yamamoto、Shota Sakai、Kohji Noguchi、Masayoshi Fukasawa、Masanori Osawa
    • 学会等名
      CBI学会2023年大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Structural basis of the inhibition of the Keap1-Nrf2 interaction by novel PPI inhibitors discovered by machine learning2023

    • 著者名/発表者名
      Koujin Kojima、Hanako Ishida、Ayaka Harada、Tomoki Yonezawa、Yugo Shimizu、Kazuyoshi Ikeda、Mariko Yokogawa、Masanori Osawa
    • 学会等名
      CBI学会2023年大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SARS-CoV-2スパイクタンパク質に結合してSARS-CoV-2の侵入を阻害する化合物の創製2023

    • 著者名/発表者名
      金一駿希、横川真梨子、堀内まほろ、大竹帝河、米澤朋起、清水祐吾、池田和由、山本雄一朗、酒井祥太、野口耕司、深澤征義、大澤匡範
    • 学会等名
      第62回NMR討論会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] hACE2に結合してSARS-CoV-2の侵入を阻害する化合物の創製2023

    • 著者名/発表者名
      横川真梨子、堀内まほろ、金一駿希、大竹帝河、米澤朋起、清水祐吾、池田和由、山本雄一朗、酒井祥太、野口耕司、深澤征義、大澤匡範
    • 学会等名
      第62回NMR討論会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] NMR解析により得られたKeap1-Nrf2のPPI阻害化合物のKeap1結合の構造基盤2023

    • 著者名/発表者名
      小島行人、石田英子、原田彩佳、米澤朋起、清水祐吾、池田和由、横川真梨子、大澤匡範
    • 学会等名
      第62回NMR討論会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] NMRを活用したSARS-CoV-2スパイクタンパク質とhACE2の相互作用を標的とするSARS-CoV-2侵入阻害化合物の分子設計2023

    • 著者名/発表者名
      横川真梨子、堀内まほろ、金一駿希、大竹帝河、米澤朋起、清水祐吾、池田和由、山本雄一朗、酒井祥太、野口耕司、深澤征義、大澤匡範
    • 学会等名
      第23回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] COVID-19の原因となるタンパク質-タンパク質相互作用を標的とする合成中分子阻害剤のインシリコスクリーニング2023

    • 著者名/発表者名
      米澤朋起、清水祐吾、池田和由、山本雄一朗、野口耕司、酒井祥太、深澤征義、横川真梨子、大澤匡範
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 公共データを用いたAIモデルの中分子創薬への応用2022

    • 著者名/発表者名
      清水祐吾
    • 学会等名
      CBI学会2022年大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 革新的AI創薬 : 医療ビッグデータ、人工知能がもたらす創薬研究の未来像 第2章 第5節 AI創薬における適切な学習データとは?2022

    • 著者名/発表者名
      清水祐吾、米澤朋起、池田和由
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860437886
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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