• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

プロスタノイドEP4受容体高発現大腸がんの治療的探索を目指した機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K15293
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関徳島大学

研究代表者

福島 圭穣  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 助教 (10805112)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード薬学 / 薬理学 / プロスタノイド / Gタンパク質共役受容体 / バイオインフォマティクス / Gタンパク質共役型受容体 / プロスタグランジン受容体 / 大腸がん
研究開始時の研究の概要

本研究では、ヒト大腸がんのEP4受容体高発現クラスターに着目し、EP4受容体がどの様に大腸がんを発生・悪性化させるのか、そのメカニズム解明を目指すものである。EP4受容体を特異的に高発現するヒト大腸がんHCA-7モデル細胞を用い、EP4受容体高発現クラスターに特徴的ながん発生・悪性化因子を同定する。そして、EP4受容体がこれらの因子をどの様に発現制御しているのか、そのメカニズムを明らかにする。本研究を遂行することで、将来の精密医療でEP4受容体高発現型と診断された大腸がん患者に対する、具体的な治療標的が明らかになるものと期待される。

研究実績の概要

これまでに、実臨床のヒト大腸がんには、E型プロスタノイド(EP)受容体サブタイプの発現パターンが顕著に異なるがんクラスターが存在することを、がんゲノム・ビッグデータ解析により明らかにし報告している。本研究では、このEP受容体サブタイプを高発現する各がんクラスターに着目し、その発生・悪性化メカニズムを明らかにすることを目的とした。
2023年度は、EP4受容体を特に高発現するがんクラスターについて着目し、その遺伝子発現パターンの解析を完了した。その結果、EP4受容体高発現クラスターは、エネルギー代謝に関わる遺伝子や、獲得免疫に関わる遺伝子の発現が亢進している可能性が明らかとなった。そこで次に、EP4受容体を発現するヒト大腸がんHCA-7モデル細胞に対してトランスクリプトーム解析を行うことでEP4受容体刺激時の応答因子を網羅的に明らかにし、さらにがんゲノム・ビッグデータ解析を併用することにより、実際の大腸がん組織でもEP4受容体と発現量と相関が認められる遺伝子を抽出することで、EP4受容体下流のがん促進因子として補体制御因子を同定した。この補体制御因子は、HCA-7細胞のEP4受容体刺激により時間的依存的、また濃度依存的にタンパク質の発現量が増加することを確認した。さらに、トキシコゲノミクス・データベース解析により、この補体制御因子の発現を誘導するシグナル系として、Akt (serine/threonine kinase1)やJNK (jun amino terminal kinase)などのいくつかの細胞内シグナルの候補を明らかとした。
以上の様に、in silico解析とin vitro実験を連携させることで、EP4受容体下流の大腸がん促進因子を同定した。その誘導メカニズム等については、引き続き解析してゆく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2023年度は、2022年度に行ったがんゲノム・ビッグデータの解析結果などを利用し、in silico解析とin vitro実験を連携させることで、EP4受容体下流の具体的ながん促進因子として、補体制御因子を同定することができた。さらに、ヒト初期大腸がんモデル細胞において、この補体制御因子の検出条件を確立し、実際にEP4受容体刺激によって発現が誘導されることを確認した。本モデルは、実際の大腸がんにおいてEP4受容体がどのようにして補体制御因子の発現を誘導しているのかを明らかにするために、非常に有用であると思われる。これまでに、本モデルを利用することで、同定した補体制御因子はGiタンパク質阻害薬で阻害されることなどを明らかにしている。本モデルを用いて、更に下流のシグナル系を明らかにし、その誘導メカニズムを解析してゆく予定である。
さらに、トキシコゲノミクス・データベース解析を利用し、目的タンパク質の発現を増加もしくは減少させる可能性のある阻害薬を網羅的に抽出する手法を確立した。この手法は、大腸がん細胞における補体制御因子の誘導経路を明らかにするうえで、細胞内シグナルの予測や候補抽出に非常に効果的であると考えられる。実際に本手法を用いることで、補体制御因子の誘導経路としてAktシグナルやJNKシグナルなどの可能性を明らかとしている。今後、これらのシグナル及び阻害薬が、EP4受容体刺激による補体制御因子の誘導を実際に阻害できるか、検討してゆく予定である。

今後の研究の推進方策

これまでに、in silico解析とin vitro実験を連携させることで、EP4受容体下流の具体的ながん促進因子として補体制御因子を同定した。2024年度は引き続き、EP4受容体刺激がこの補体制御因子をどのように誘導するのかを明らかにしていく。Protein kinase Aの阻害薬であるH-89や、Giタンパク質の阻害薬であるPTXを用い、EP4受容体下流のGsタンパク質、Giタンパク質のどちらのシグナルによって補体制御因子が誘導されるのか明らかにする。トキシコゲノミクス・データベースより抽出された各種阻害薬を用い、AktシグナルやJNKシグナルを阻害することで、補体制御因子の発現を制御する下流シグナルを明らかにする。また、がんモデル細胞を用い、補体制御因子の阻害や誘導が、大腸がんの増殖や悪性化にどの様に影響をおよぼすか評価する。さらに、近年データの蓄積が著しいシングルセルRNA-seqデータを二次解析することで、EP4受容体や補体制御因子の単一細胞レベルにおける発現分布などを明らかにしてゆく。
以上の実験などを施行することで、EP4受容体がどの様に補体制御因子の発現を制御し、またどの様に大腸がんを発生・悪性化させるのか明らかにしてゆく。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (23件)

  • [雑誌論文] CA9 and PRELID2; hypoxia-responsive potential therapeutic targets for pancreatic ductal adenocarcinoma as per bioinformatics analyses2023

    • 著者名/発表者名
      Imanishi Masaki、Inoue Takahisa、Fukushima Keijo、Yamashita Ryosuke、Nakayama Ryo、Nojima Masataka、Kondo Kosuke、Gomi Yoshiki、Tsunematsu Honoka、Goto Kohei、Miyamoto Licht、Funamoto Masafumi、Denda Masaya、Ishizawa Keisuke、Otaka Akira、Fujino Hiromichi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 153 号: 4 ページ: 232-242

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.10.003

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Individual resolvin E family members work distinctly and in a coordinated manner in the resolution of inflammation2023

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi Ayaka、Fukuda Hayato、Fujiwara Koichi、Harada Tomofumi、Fukushima Keijo、Shuto Satoshi、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      Prostaglandins & Other Lipid Mediators

      巻: 168 ページ: 106759-106759

    • DOI

      10.1016/j.prostaglandins.2023.106759

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pemafibrate inhibited renal dysfunction and fibrosis in a mouse model of adenine-induced chronic kidney disease2023

    • 著者名/発表者名
      Horinouchi Yuya、Murashima Yuka、Yamada Yuto、Yoshioka Shun、Fukushima Keijo、Kure Takumi、Sasaki Naofumi、Imanishi Masaki、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Shinomiya Kazuaki、Ikeda Yasumasa
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 321 ページ: 121590-121590

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2023.121590

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and Characterization of Human Colorectal Cancer Cluster Predominantly Expressing EP3 Prostanoid Receptor Subtype2022

    • 著者名/発表者名
      Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 6 ページ: 698-702

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00104

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-06-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphatidylcholine-Plasmalogen-Oleic Acid Has Protective Effects against Arachidonic Acid-Induced Cytotoxicity2022

    • 著者名/発表者名
      Yamagiwa Natsuki、Kobayashi Haruka、Okabayashi Haruka、Yasuda Miki、Fukushima Keijo、Kawamura Jun、Kotoura Satoshi、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 5 ページ: 643-648

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00035

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-05-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor?Induced Myasthenia Gravis Using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System2022

    • 著者名/発表者名
      Niimura Takahiro, Zamami Yoshito, Miyata Koji, Mikami Takahisa, Asada Mizuho, Fukushima Keijo, Yoshino Masaki, Mitsuboshi Satoru, Okada Naoto, et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Clinical Pharmacology

      巻: 63 号: 4 ページ: 473-479

    • DOI

      10.1002/jcph.2187

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Characterization of Human Parainfluenza Virus Receptor Using Terminal Sialic Acid Linkage-Modified Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Fukushima Keijo、Takahashi Tadanobu、Suzuki Takashi
    • 雑誌名

      Methods Mol. Biol.

      巻: 2556 ページ: 169-178

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2635-1_13

    • ISBN
      9781071626344, 9781071626351
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] PARP14 regulates EP4 receptor expression in human colon cancer HCA-7?cells2022

    • 著者名/発表者名
      Mashimo Masato、Shimizu Asuka、Mori Aimi、Hamaguchi Ayaka、Fukushima Keijo、Seira Naofumi、Fujii Takeshi、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 623 ページ: 133-139

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.07.055

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Down-regulation of the expression of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 by interleukin-4 is mediated via a reduction in the expression of prostanoid EP4 receptors in HCA-7 human colon cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Kitagawa Kana、Hamaguchi Ayaka、Fukushima Keijo、Nakano Yuki、Regan John W.、Mashimo Masato、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology

      巻: 920 ページ: 174863-174863

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2022.174863

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The Gαs‐protein‐mediated pathway may be steadily stimulated by prostanoid EP2 receptors, but not by EP4 receptors2022

    • 著者名/発表者名
      Fukushima Keijo、Senoo Kanaho、Kurata Naoki、Regan John W.、Fujino Hiromichi
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 12 号: 4 ページ: 775-783

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13378

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] EP4受容体の細胞内第3ループ領域に相互作用する因子の探索2024

    • 著者名/発表者名
      東山 晃子、大西 朗人、柳川 瞬矢、清良 尚史、Regan John W.、大川内 健人、傳田 将也、福島 圭穣、西野 耕平、大髙 章、小迫 英尊、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] histamine H1受容体の発現量とloratadineへの感受性について2024

    • 著者名/発表者名
      植木 花織、川崎 淳一郎、吉松 敬誠、松本 礼、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] プラズマローゲンによるBACE1発現抑制機構の解明2024

    • 著者名/発表者名
      安田 美紀、新居 千夏、杉下 諒、福島 圭穣、湯浅 浩気、琴浦 聡、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Protein kinase Aが制御するEP4受容体シグナル伝達メカニズムの解明2024

    • 著者名/発表者名
      柳川 瞬矢、東山 晃子、福島 圭穣、Regan John W.、藤野 裕道
    • 学会等名
      第144回 日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] EP4プロスタノイド受容体下流の大腸がん原因因子の同定と誘導メカニズムの解明2024

    • 著者名/発表者名
      小西 勇夢、福島 圭穣、Regan John W.、藤野 裕道
    • 学会等名
      第144回 日本薬理学会近畿部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Eタイプresolvinファミリーの異なる作用は、協奏的に炎症を終息させる2023

    • 著者名/発表者名
      濵口 綾花、福田 隼、藤原 広一、原田 智史、福島 圭穣、高栁 和伸、周東 智、藤野 裕道
    • 学会等名
      第97回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 15-Keto-PGE2はPGE2によるシグナルを抑制するバイアスアゴニストとして作用する2023

    • 著者名/発表者名
      福島 圭穣、遠藤 すず、妹尾 香奈穂、Regan John W.、藤野 裕道
    • 学会等名
      第97回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 内因性カンナビノイド2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)の抗結腸がんメカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      三竿 顕也、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      第97回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] プロスタグランジンD2代謝物のCRTH2受容体を介したバイアス活性の解明2023

    • 著者名/発表者名
      篠原 万侑、蓮岡 奈苗、縣 美穂、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      第97回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] プロスタグランジンD2代謝物のCRTH2受容体を介した機能的差異の解明2023

    • 著者名/発表者名
      篠原 万侑、蓮岡 奈苗、縣 美穂、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Arachidonic acidおよび2-arachidonoyl glycerolによるcyclooxygenase-2分解促進作用2023

    • 著者名/発表者名
      三竿 顕也、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] EP4プロスタノイド受容体の1アミノ酸変異によるシグナル伝達変化2023

    • 著者名/発表者名
      柳川 瞬矢、大西 朗人、東山 晃子、Regan John W.、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] TCGAがんゲノムビッグデータとGEOトランスクリプトームデータとの統合解析による膵がん治療標的候補遺伝子の探索2023

    • 著者名/発表者名
      五味 義輝、今西 正樹、井上 貴久、福島 圭穣、山下 竜介、中山 涼、野島 雅孝、近藤 宏祐、澤村 貴哉、常松 保乃加、後藤 廣平、宮本 理人、船本 雅文、藤野 裕道、池田 康将、土屋 浩一郎
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] PARP阻害剤は低酸素環境下において生じる5-FU治療効果の減弱を回復させる2023

    • 著者名/発表者名
      澤村 貴哉、今西 正樹、福島 圭穣、山下 竜介、近藤 宏祐、中山 涼、五味 義輝、常松 保乃加、井上 貴久、後藤 廣平、宮本 理人、船本 雅文、藤野 裕道、池田 康将、土屋 浩一郎
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] PGJ2のヒトEP2プロスタノイド受容体を介したcAMP産生に対する影響2023

    • 著者名/発表者名
      山下 真由、山本 瞳、篠原 万侑、福島 圭穣、菅波 晃子、田村 裕、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] P4プロスタノイド受容体シグナルの代謝機構への影響2023

    • 著者名/発表者名
      中野 佑基、松本 聖加、大木元綾夏、染谷 早紀、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] プラズマローゲンによるアルツハイマー病発症予防メカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      岡林 春花、安田 美紀、新居 千夏、福島 圭穣、湯浅 浩気、琴浦 聡、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] プロスタグランジンD2代謝物のCRTH2受容体を介した機能的差異の解明2023

    • 著者名/発表者名
      縣 美穂、蓮岡 奈苗、間下 雅士、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] EP3プロスタノイド受容体サブタイプを高発現するヒト大腸がんクラスターの同定と性質評価2022

    • 著者名/発表者名
      福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      第96回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] パラグアイ原産ハーブCyclollepis genistoides D. Don(パロアッスル)の抗糖尿病生物活性成分含有画分の活性評価2022

    • 著者名/発表者名
      三竿 顕也、北島満里子、村木 拓斗、林 隼太郎、高橋 晃輝、福島 圭穣、北井淳一郎、奥村 明子、吉田 博也、石川 勇人、藤野 裕道
    • 学会等名
      第96回 日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] フィブラート系薬剤の腎保護効果に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      村嶋 優香、堀ノ内裕也、山田 佑人、吉岡 駿、福島 圭穣、久禮 匠、佐々木尚史、藤野 裕道、四宮 一昭、池田 康将
    • 学会等名
      第61回 日本薬学会 中四国支部学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] プロスタノイドEP2受容体とEP4受容体2022

    • 著者名/発表者名
      福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 内因性カンナビノイドによる抗結腸がんメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      三竿 顕也、福島 圭穣、藤野 裕道
    • 学会等名
      第63回 日本生化学会 中国・四国支部例会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi