研究課題
若手研究
複雑修飾ペプチドは医薬品開発の中心的な化合物クラスであるにも関わらず、その効率的な構造多様化手法は欠如している。本研究では酵素触媒の有する高度な分子認識能を利用し、合成終盤でペプチド骨格に複雑修飾を施す酵素触媒モジュールを、データマイニングと人工知能を用いた論理的な酵素改良を活用してデザインする。これにより、従来の有機合成を相補する複雑修飾ペプチドライブラリー創出プラットフォームを確立する。
類似の反応性をもつ官能基が混在するペプチド分子の選択的な修飾は困難である。本研究では、高度な分子認識能を有する酵素触媒を利用し、短工程でペプチド分子を複雑化する方法論を開発する。具体的には、ペプチド環化酵素およびペプチドアルキル化酵素ファミリーに着目し、基質選択性やその構造基盤を明らかにするとともに、改良型酵素の創成やそれを用いた効率的なペプチド修飾技術の確立を目指す。研究期間内に、複数の酵素をin vitroで詳細に解析し、酵素改変による基質選択性の拡張に成功した。加えて２つの酵素触媒を用いたOne-Pot反応により鎖状ペプチドからアルキル化環状ペプチドが得られた。
本研究では、等研究グループが独自に発見したペプチド環化酵素ファミリーおよびアルギニン選択的ビスプレニル化酵素に着目し、多数存在するホモログ酵素の比較解析を通じてその基質選択性発現メカニズムの構造的基盤の検証を進めた。これらの酵素ファミリーは非常に高い選択性でペプチドを修飾できるため、中分子医薬品モダリティとして注目される修飾環状ペプチドを簡便に合成し構造多様化するための有効な手段となりうる。実際、これらを組み合わせることで、鎖状ペプチドから中間体を精製することなく、アルキル化環状ペプチドがワンポット反応により得られた。
すべて 2023 2022
すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 7件、 招待講演 3件)
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