| 研究課題/領域番号 |
22K15303
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
中嶋 優 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (60902038)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | AspH / 2OG依存性酸化酵素 / 生薬 / 阻害剤 / 漢方 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は，癌細胞において過剰発現しているNotch経路の調節因子，アスパラギン酸水酸化酵素(AspH)に選択的な阻害剤の開発を指向するものである。具体的には，申請者らが所有する生薬・漢方方剤ライブラリーやミャンマーやベトナムの天然資源からAspH阻害剤を見出すことで，新たな抗癌剤シードとして有望な天然物の取得を狙う。さらに，本研究では，見出した天然阻害剤とAspHとの複合体構造をX線結晶構造解析により明らかにすることで，天然阻害剤の阻害活性機構を追究し，得られた阻害剤結合様式に基づき，それらの誘導体を有機合成により創造することで，AspH選択的かつ強力な阻害剤の開発に取り組む。
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| 研究成果の概要 |
富山大学和漢医薬学総合研究所が有する160種類の生薬抽出液および漢方方剤抽出液のライブラリーに対して、アスパラギン酸水酸化酵素（AspH）を標的とした阻害活性試験を実施した。阻害活性スクリーニング試験では、複数の生薬、および漢方方剤抽出液が、濃度依存的にAspHの阻害活性を示すことが判明した。引き続き、AspH阻害活性を示す化合物を複数単離した。特に強いAspH阻害活性を示す天然物に対しては、AspHとの共結晶化を試みた。X線結晶構造解析の結果、天然物のAspH阻害活性機構の解明に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
当該研究では複数の生薬や漢方方剤がAspH阻害活性を示すことを初めて明らかとした。さらに、その阻害活性を示す天然物の単離に成功することで、天然阻害剤のAspH阻害活性メカニズムの解明を化合物ベースで行う基盤構築を行なった。それに加え、AspH-天然阻害剤の複合体構造をX線結晶構造解析の手法により取得することに成功し、天然阻害剤のAspH阻害活性機構を明らかとした。AspH-天然阻害剤の複合体構造の取得には前例がなく、今後は得られた複合体X線結晶構造の阻害剤結合様式に基づき、天然阻害剤の官能基変換等を有機合成的に行うことで、AspHへの阻害活性や選択性を向上した阻害剤の開発につながる。
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