• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

活性型ビタミンD3経肺投与時刻のCOPD治療効果への影響解明と至適投与時刻の推定

研究課題

研究課題/領域番号 22K15327
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関東京理科大学

研究代表者

秋田 智后  東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 講師 (60801157)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード慢性閉塞性肺疾患(COPD) / 活性型ビタミンD3 / 再生医療
研究開始時の研究の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は不可逆的な肺胞破壊により呼吸困難を生じる疾患であるが、COPD根治を可能にする肺胞再生可能な薬剤は開発されていない。申請者らは、マウスに適した経肺投与方法を確立し、COPDモデルマウスにおいて活性型ビタミンD3の分化誘導による肺胞再生効果を検証して臨床用粉末吸入剤の開発を行ってきた。しかし、COPD患者には疾患症状や呼吸機能が1日を通して変化する概日リズムの存在が示唆される。本研究では、疾患に関連した概日リズムが肺胞再生効果にどのように影響するか明らかにし、COPDを効率よく治療する薬物至適投与時刻の設定に加えて、時間治療を行う際の副作用リスクの解明を行う。

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)は不可逆的な肺胞破壊により呼吸困難を生じる疾患であるが、COPD根治を可能にする肺胞再生可能な薬剤は開発されていない。申請者らはこれまでに、マウスに適した経肺投与方法を確立し、COPDモデルマウスにおいて活性型ビタミンD3(1,25(OH)2D3)の分化誘導による肺胞再生効果を検証して臨床用粉末吸入剤の開発を行ってきた。しかし、COPD患者には疾患症状や呼吸機能が1日を通して変化する概日リズムの存在が示唆されるため、疾患に関連した概日リズムが肺胞再生効果にどのように影響するのか明らかにすることを目的に、本年度は以下の検討を行った。In vivoでの1,25(OH)2D3至適投与時刻を推定するため、Normalマウス及びCOPDモデルマウスから4時間おきに24時間、肺を摘出して、時計遺伝子(Bmal1、Per2)、Vdr、Tnfα遺伝子発現量を測定し、最小発現時刻の値を1とした相対発現量を解析して経時的な変化を評価した。その結果、Normalマウスの時計遺伝子発現リズムは逆位相を示し体内時計の存在が示唆されたが、COPDモデルマウスでは位相の変化や発現量の変動が認められた。また、Vdr及びTnfαではNormalマウスにて認められていた発現ピークがCOPDモデル化により消失・シフトすることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスにエラスターゼ溶液を週2回経肺投与し、エラスターゼ誘発性COPDモデルマウスを作製した。明期開始0時間後から4時間おきに24時間、Normalマウス及びCOPDモデルマウスから肺を摘出し、時計遺伝子(Bmal1、Per2)、Vdr、Tnfα遺伝子発現量を測定した。このとき、最小発現時刻の値を1とした相対発現量を解析して経時的な変化を評価した。
その結果、Normalマウスの時計遺伝子は発現リズムが逆位相の関係を示したが、COPDモデルマウスでは、Bmal1の振幅が3倍に増加、Per2の振幅は2分の1以下に減少し、発現リズムの変調が認められた。Vdr遺伝子はNormalマウスで見られていた明期開始後8時間のピークがCOPDモデル化により消失した。Tnfα遺伝子はNormalマウスにおける明期開始後20時間の発現ピークがCOPDモデル化により明期開始後4時間にシフトした。
以上より、Normal群で認められた概日リズムや発現ピークはCOPDモデル化により破綻が引き起こされており、Vdrの発現も調節を受けていることが示唆された。これらの知見は、本研究の目標である1,25(OH)2D3経肺投与時刻のCOPD治療効果への影響解明と至適投与時刻の推定に着実に貢献していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後はin vivoでの治療効果において1,25(OH)2D3至適投与時刻を推定するため、以下の検討を行う。COPD治療効果を検討することを目的に、COPDモデルマウスに1,25(OH)2D3を週2回3週間、4時間ごとのタイミングでそれぞれ経肺投与し、高性能呼吸機能解析装置フレキシベントによりマウスの呼吸機能を測定する。また、投与時刻ごとの血中Ca2+濃度を測定して高カルシウム血症が引き起こされるか評価し、マウスの外観観察や体重測定も投与期間中に行う。これにより、1,25(OH)2D3の副作用リスクに肺における概日リズムが関与しているか明らかにする。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] GLP-1 derivatives with functional sequences transit and migrate through trigeminal neurons.2024

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Akita, Mizuki Shimamura, Ayano Tezuka, Marina Takagi, Chikamasa Yamashita.
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics

      巻: 195(2024)114176 ページ: 1-10

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficiency of a Lyophilizate for Dry Powder Inhalation System for DrugDelivery of Ghrelin in Monkeys2024

    • 著者名/発表者名
      Akita Tomomi、Miyamoto Kahori、Yamashita Chikamasa
    • 雑誌名

      Drug Delivery Letters

      巻: 14 号: 1 ページ: 89-95

    • DOI

      10.2174/0122103031265565230921103638

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of a spontaneous mouse model of mild, accelerated aging via ECM degradation in emphysematous lungs.2023

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Tanino, Yukari Tsubata*, Takamasa Hotta, Tamio Okimoto, Yoshihiro Amano,Mayumi Takechi, Tetsuya Tanaka, Tomomi Akita, Mamiko Nagase, Chikamasa Yamashita, Koichiro Wada, and Takeshi Isobe.
    • 雑誌名

      Scientific reports

      巻: 13(1) 号: 1 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1038/s41598-023-37638-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intracellular Drug Delivery Process of Am80-Encapsulated Lipid Nanoparticles Aiming for Alveolar Regeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Akita Tomomi、Oda Kazuaki、Narukawa Satoru、Morita Yuki、Tange Kota、Nakai Yuta、Yamashita Chikamasa
    • 雑誌名

      Pharmaceuticals

      巻: 16 号: 6 ページ: 838-838

    • DOI

      10.3390/ph16060838

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 分化誘導を基盤としたCOPD根治治療法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      秋田智后、山下親正
    • 雑誌名

      Precision Medicine

      巻: 6(6) ページ: 66-69

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Am80-Encapsulated Lipid Nanoparticles, Developed with the Aim of Achieving Alveolar Regeneration, Have an Improvement Effect on Pulmonary Emphysema2022

    • 著者名/発表者名
      Akita Tomomi、Morita Yuki、Kawai Takehiro、Oda Kazuaki、Tange Kota、Nakai Yuta、Yamashita Chikamasa
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 15,37 号: 1 ページ: 1-15

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics15010037

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of trigeminal axons in nose-to-brain delivery of glucagon-like peptide-2 derivative2022

    • 著者名/発表者名
      Akita Tomomi、Oda Yusuke、Kimura Ryosuke、Nagai Mio、Tezuka Ayano、Shimamura Mizuki、Washizu Kaho、Oka Jun-Ichiro、Yamashita Chikamasa
    • 雑誌名

      Journal of Controlled Release

      巻: 351 ページ: 573-580

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2022.09.047

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Mouse Model for Tuberculosis Combined With Inhalable Imiquimod-PLGA Nanocomposite Particles Based on Macrophage Phenotype2022

    • 著者名/発表者名
      NII TERUKI、TAKIZAWA SHUNSUKE、AKITA TOMOMI、YAMASHITA CHIKAMASA、TAKEUCHI ISSEI、MAKINO KIMIKO
    • 雑誌名

      In Vivo

      巻: 36 号: 5 ページ: 2166-2172

    • DOI

      10.21873/invivo.12942

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of oxytocin and intranasal administration of the oxytocin derivative improve β‐amyloid peptide (25?35)‐induced memory impairment in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Junpei、Ueta Yudai、Yamada Daisuke、Sasaki‐Hamada Sachie、Iwai Takashi、Akita Tomomi、Yamashita Chikamasa、Saitoh Akiyoshi、Oka Jun‐Ichiro
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 42 号: 4 ページ: 492-501

    • DOI

      10.1002/npr2.12292

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 吸入剤におけるTime-of-Flightの原理に基づく簡便な空気力学的粒度測定法に関する検討-多孔性粒子から構成される吸入剤への適用2022

    • 著者名/発表者名
      秋田智后、宮本佳保里、山下親正
    • 雑誌名

      医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

      巻: 53 ページ: 160-168

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 新規糖鎖修飾GLP-2誘導体は三叉神経の軸索輸送により神経細胞を乗り継いで移行する2024

    • 著者名/発表者名
      西村彩織里、梅谷晴香、中澤まりな、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Development the therapeutic drug based on inducing differentiation for COPD2024

    • 著者名/発表者名
      Tomomi Akita, Chikamasa Yamashita.
    • 学会等名
      10th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 合成レチノイド Am80 による分化誘導を基盤とした COPD 根治治療法と吸入粉末剤の開発2023

    • 著者名/発表者名
      秋田智后
    • 学会等名
      日本薬学会関東支部オンライン受賞記念講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 治療抵抗性うつ病治療薬を目指した糖鎖修飾機能性GLP-2誘導体の開発2023

    • 著者名/発表者名
      鬼頭文子、織田晴音、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第21回東京理科大学DDSシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 認知症治療薬を目指した糖鎖修飾機能性GLP-1誘導体の開発2023

    • 著者名/発表者名
      萩原悠斗、河口真佑、梅谷晴香、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第21回東京理科大学DDSシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肺胞再生を目指した活性型ビタミンD3封入機能性脂質ナノ粒子によるCOPD根治治療薬の開発2023

    • 著者名/発表者名
      八谷梨花、河合雄大、根本わか菜、成川 聡、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第21回東京理科大学DDSシンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与された機能性配列を有するGLP-1誘導体は神経回路に沿って中枢を移行し、側脳室投与よりも少ない投与量で薬効を示す2023

    • 著者名/発表者名
      河口真佑、手塚綾乃、安井瑞希、小田優介、細木悠眞、萩原悠斗、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肺胞再生を目指したCOPD根治治療薬としての活性型ビタミンD3封入機能性脂質ナノ粒子の有用性評価2023

    • 著者名/発表者名
      八谷梨花、根本わか菜、河合雄大、成川 聡、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与された糖鎖修飾GLP-2誘導体は神経細胞を乗り継いで側脳室投与と同じ投与量で抗うつ様作用を示す2023

    • 著者名/発表者名
      鬼頭文子、小田優介、山﨑 隼、細木悠眞、織田晴音、手塚綾乃、安井瑞希、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 分化誘導を基盤とする肺胞再生を目指した脂質ナノ粒子を用いた吸入粉末システムの開発2023

    • 著者名/発表者名
      秋田智后
    • 学会等名
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 吸入粉末剤の処方最適化における遺伝的アルゴリズムの適用2023

    • 著者名/発表者名
      足立侑駿、黒川雄大、橋本千佳、中井悠太、丹下耕太、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 機能性配列を有するGLP-1誘導体は神経細胞を乗り継いで移行し、神経変性を抑える2023

    • 著者名/発表者名
      梅谷晴香、高木満里奈、手塚綾乃、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cells Alive System を用いた間葉系幹細胞製剤の製剤設計とその評価2023

    • 著者名/発表者名
      清水美衣、仲 桜々子、西田早希、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 認知症治療薬を目指したGLP-1誘導体の中枢移行機構の解明とその有用性2023

    • 著者名/発表者名
      萩原悠斗、手塚綾乃、安井瑞希、高木満里奈、河口真佑、梅谷晴香、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肺胞再生を目指した活性型VD3封入機能性脂質ナノ粒子の細胞内動態の解明とその有用性2023

    • 著者名/発表者名
      河合雄大、根本わか菜、成川 聡、八谷梨花、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与された新規GLP-2誘導体の有用性と中枢移行機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      織田晴音、小田優介、山崎隼、細木悠眞、手塚綾乃、安井瑞希、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] COPD根治治療に向けたAm80の効率的な核内への送達を実現するAm80封入脂質ナノ粒子の細胞内動態の解明2023

    • 著者名/発表者名
      成川聡、小田和明、森田勇輝、根本わか菜、秋田智后、中井悠太、丹下耕太、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] COPD根治治療を目指した活性型VD3封入環境応答性ナノ粒子の有用性の検討2023

    • 著者名/発表者名
      河合雄大、根本わか菜、成川聡、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 合成レチノイドAm80封入環境応答性脂質ナノ粒子を用いた慢性閉塞性肺疾患の根治治療法と吸入粉末剤の開発2023

    • 著者名/発表者名
      秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      東京理科大学薬学部DDSシンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] COPD根治治療に向けたAm80封入脂質ナノ粒子の細胞内動態の解明2022

    • 著者名/発表者名
      成川 聡、小田和明、森田勇輝、根本わか菜、秋田智后、中井悠太、丹下耕太、山下親正
    • 学会等名
      東京理科大学薬学部DDSシンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与された新規GLP-2誘導体の有用性と中枢移行機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      織田晴音、小田優介、山崎 隼、細木悠眞、手塚綾乃、安井瑞希、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      東京理科大学薬学部DDSシンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] COPD根治治療を目指した活性型VD3封入SS-OPナノ粒子の有用性検討2022

    • 著者名/発表者名
      河合雄大、根本わか菜、成川 聡、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      東京理科大学薬学部DDSシンポジウム2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] COPD根治治療に向けたAm80封入脂質ナノ粒子の細胞内動態の解明と治療効果の検討2022

    • 著者名/発表者名
      根本わか菜、森田勇輝、小田和明、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第32回学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] GLP-1誘導体の経鼻投与はなぜ側脳室内投与よりも低用量で薬効を示すのか2022

    • 著者名/発表者名
      河口真佑、手塚綾乃、安井瑞希、小田優介、細木悠眞、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第66回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 肺胞再生によるCOPD根治治療を目指したAm80封入脂質ナノ粒子の肺胞修復効果とそのメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      根本わか菜、森田勇輝、小田和明、秋田智后、山下 親正
    • 学会等名
      第38回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与されたGLP-1誘導体は神経細胞を乗り継いで側脳室内投与よりも低用量で薬効を示す2022

    • 著者名/発表者名
      安井瑞希、手塚綾乃、小田優介、細木悠眞、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      第38回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Cells Alive Systemを用いた間葉系幹細胞の製剤設計に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      仲 桜々子、西田早希、長岡佳帆、犬塚大翔、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 経鼻投与された GLP-2誘導体はCSFを介さずに、神経細胞を乗り継いで作用を発現する2022

    • 著者名/発表者名
      細木悠眞、小田優介、手塚綾乃、安井瑞希、秋田智后、山下親正
    • 学会等名
      日本薬剤学会第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] 経鼻投与された神経ペプチド誘導体は三叉神経軸索を介して中枢へ移行する2023

    • 著者名/発表者名
      秋田智后、山下親正
    • 総ページ数
      1
    • 出版者
      Drug Delivery System(日本 DDS 学会)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi