研究課題/領域番号 |
22K15333
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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研究機関 | 東北大学 |
研究代表者 |
公文代 將希 東北大学, 大学病院, 助教 (30908778)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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キーワード | CYP3A4 / バイオマーカー / LC-MS/MS / TDM |
研究開始時の研究の概要 |
医薬品による治療効果や副作用発現には著しい個人差が存在するため、患者個々に最適な医薬品を最適な投与量で用いる個別化薬物療法の実践が重要である。薬物代謝酵素CYP3A4は、発現量や代謝活性に著しい個人差が存在することが明らかとなっており、CYP3A4は臨床現場で汎用されている医薬品の30%以上の代謝反応を触媒することから、その活性の個人差は様々な医薬品の治療効果や副作用発現に影響しうる。そこで本研究では、患者個々の医薬品投与時点におけるCYP3A4酵素活性を予測するため、血中薬物濃度測定と尿中におけるCYP3A4活性予測バイオマーカーの有用性を精査する。
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研究実績の概要 |
薬物代謝酵素シトクロムP450(CYP3A4)は臨床で使用される医薬品の50%以上の代謝反応に寄与するため、患者における治療効果の獲得や副作用発現に大きく影響する。CYP3A4活性は数十倍の個人差が存在することが明らかとなっているほか、誘導薬や阻害薬の併用などの影響も受けるため、それらを考慮した投与量設計が重要となる。これまでに様々なバイオマーカー候補化合物(4β-ヒドロキシコレステロール、6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸など)が報告されているが、いずれのバイオマーカーが血中薬物濃度との相関が強いか明らかとなっていない。本研究では非侵襲的なCYP3A4活性予測法の開発と血中薬物濃度との関連性から見いだされる投与量設計法の開発を目的とした。はじめにLC-MS/MS条件、検体の前処理方法などを検討し、尿中内因性CYP3A4バイオマーカーである6β-ヒドロキシコルチゾール、1β-ヒドロキシデオキシコール酸ならびにそれらの基質化合物の一斉定量系を構築を行った。本測定系を利用して健常人の尿中バイオマーカー濃度を測定したところいずれも検量線範囲内に収まることが確認され、臨床研究につなげる有益な情報が得られた。現在、レンバチニブ、タクロリムス、ベネトクラクスなどCYP3A4基質薬物を服用している患者における血中薬物濃度と尿中内因性CYP3A4バイオマーカー量との関連を評価するための臨床研究を進めており、CYP3A4活性情報に基づいた至適投与量予測法の開発を目指している。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
尿中内因性CYP3A4バイオマーカー一斉定量系を構築し、特定の医薬品服用患者における血中薬物濃度との相関解析に向けた検体収集を継続できているため。
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今後の研究の推進方策 |
引き続き検体収集、血中薬物濃度測定、尿中バイオマーカーの定量を行い、相関解析を行う。血中薬物濃度測定については患者の服用タイミングを加味し、非線形混合効果モデルを利用してトラフ血中濃度を算出して評価し、採血同日尿中のバイオマーカー濃度との相関を解析する。投与量設計はステップワイズ法により血中濃度予測に有用なパラメータ精査のもと行う。
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