慢性骨髄性白血病再発防止を目指した新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K15340
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 八木 健太 徳島大学, 病院, 特任助教 (10869085)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 分子標的治療薬 / Bcr-Abl / ALDH

研究開始時の研究の概要

慢性骨髄性白血病（CML）の根治には、標準治療薬であるBcr-Abl阻害剤に加えて異なる作用機序の薬剤が必要であると考えられている。申請者はこれまでの研究から、ALDHがCMLの再発に重要な役割を持つCML幹細胞の生存に寄与する可能性を見出した。そこで、治療のキードラッグであるBcr-Abl阻害剤とシナジー作用を持つ薬剤について、臨床応用を目標に研究を進める。

研究実績の概要

慢性骨髄性白血病（CML）はBcr-Abl阻害剤Imatinibの登場により治療成績が劇的に向上した。しかし、体内から白血病細胞が消失した患者においても休薬により60%の患者で再発をきたす。第二世代以降のBcr-Abl阻害剤の開発により再発率は低下しているものの、有効な治療法は確立しておらず、現状では一生涯の薬物治療を余儀なくされており、投与期間が非常に長期に及ぶ患者も多く存在している。そのため、副作用発症のリスクや経済的な観点から根治薬の開発が切望されている。CML完治の最大の障害はCML幹細胞の微小な残存であり、完治には幹細胞の根絶が必要不可欠とされている。本研究では、Bcr-Abl阻害剤への耐性メカニズムを探索し、CML幹細胞の根絶に有用な手法の探索を行った。
研究代表者が注目している作用点であるALDHは薬剤以外にも食生活や生活習慣など発現を変動させる因子が存在する可能性がある。そこで、研究代表者は医療ビッグデータを用いて、CMLの治療効果に影響を及ぼす因子を探索し、生活習慣の１つに治療効果の関連を見出した。そこで、ALDHの発現に影響を与える生活習慣や併用薬が治療効果に与える影響について更なる探索を進めている。
とくに近年では新規機序のアロステリックなBcr-Abl阻害剤であるAsciminibが承認された。Asciminibは従来のBcr-Abl阻害剤と作用機序が異なる事から、Asciminibを活用してBcr-Abl阻害剤の耐性メカニズムの解明を行った。候補となる有用な作用点を複数見出し、詳細な検討を進めている。また、ALDHは、従来のBcr-Abl阻害薬やAsciminibに対する耐性を獲得した細胞に対してもALDHの阻害は有効である可能性がある。そこで、従来のBcr-Abl阻害剤やAsciminibに耐性を獲得したCMLに対する効果についても検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of pre-treatment with EGFR-TKIs on immune checkpoint inhibitor-associated interstitial lung disease in lung cancer patients: Analysis using a Japanese claims database (2024)
  • 著者名/発表者名: Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Yagi Kenta、Niimura Takahiro、Aizawa Fuka、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Kitahara Takashi、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 巻: 62 号: 02 ページ: 69-76
  • DOI: 10.5414/cp204491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis inhibitor-specific hypertension increases the risk of developing aortic dissection (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujinaka Kaito、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyata Koji、Yoshioka Toshihiko、Oomine Kohei、Nishi Honoka、Kondo Masateru、Itokazu Syuto、Miyata Tatsumi、Niimura Takahiro、Sato Maki、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Zamami Yoshito、Goda Mitsuhiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Biomedicine and Pharmacotherapy 巻: 167 ページ: 115504-115504
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valproic acid treatment attenuates cisplatin‐induced kidney injury by suppressing proximal tubular cell damage (2023)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Yoshioka, Mitsuhiro Goda, Masaya Kanda, Sayuri Itobayashi, Yugo Sugimoto, Yuki Izawa‐Ishizawa, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Koji Miyata, Takahiro Niimura, Hirofumi Hamano, Takumi Sakurada, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Clinical and translational science 巻: 16 号: 11 ページ: 2369-2381
  • DOI: 10.1111/cts.13638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural characterization of the optical isomers esomeprazole and omeprazole using the JADER and FAERS databases (2023)
  • 著者名/発表者名: Neishi Mami、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Denda Masaya、Yagi Kenta、Miyata Koji、Lin Tsung-Jen、Higashionna Tsukasa、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke、Nawa Hideki
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 475 ページ: 116632-116632
  • DOI: 10.1016/j.taap.2023.116632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiovascular Toxicities Associated with Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors: A Disproportionality Analysis of the WHO Pharmacovigilance Database (VigiBase) (2023)
  • 著者名/発表者名: Niimura Takahiro、Miyata Koji、Hamano Hirofumi、Nounin Yuuki、Unten Hiroto、Yoshino Masaki、Mitsuboshi Satoru、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Koyama Toshihiro、Goda Mitsuhiro、Kanda Yasunari、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Drug Safety 巻: － 号: 6 ページ: 545-552
  • DOI: 10.1007/s40264-023-01300-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential effects of proton pump inhibitors and vonoprazan on vascular endothelial growth factor expression in cancer cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Rie Ando-Matsuoka, Kenta Yagi, Mayu Takaoka, Yuko Sakajiri, Tomokazu Shibata, Ryusuke Sawada, Akinori Maruo, Koji Miyata, Fuka Aizawa, Hirofumi Hamano, Takahiro Niimura, Yuki Izawa-Ishizawa, Mitsuhiro Goda, Satoshi Sakaguchi, Yoshito Zamami, Yoshihiro Yamanishi, Keisuke Ishizawa.
  • 雑誌名: Drug Development Research 巻: 84 号: 1 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1002/ddr.22013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of drugs for the prevention of doxorubicin-induced cardiac events using big data analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi S、Yagi K、Saito H、Zamami Y、Niimura T、Miyata K、Sakamoto Y、Fukunaga K、Ishida S、Hamano H、Aizawa F、Goda M、Chuma M、Izawa-Ishizawa Y、Nawa H、Yanagawa H、Kanda Y、Ishizawa K
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 928 ページ: 175083-175083
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2022.175083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non‐recovery of vancomycin‐associated nephrotoxicity is related to worsening survival outcomes: Combined retrospective analyses of two real‐world databases (2022)
  • 著者名/発表者名: Chuma M、Hamano H、Bando T、Kondo M、Okada N、Izumi Y、Ishida S、Yoshioka T、Asada M、Niimura T、Zamami Y、Takechi K、Goda M、Miyata K、Yagi K、Kasamo S、Izawa‐Ishizawa Y、Azuma M、Yanagawa H、Tasaki Y、Ishizawa K
  • 雑誌名: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 巻: 131 号: 6 ページ: 525-535
  • DOI: 10.1111/bcpt.13799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the potential complication of interstitial lung disease associated with antifibrotic drugs using data from databases reporting spontaneous adverse effects. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hideki Nawa, Hirofumi Hamano, Takahiro Niimura, Koji Miyata, Kenta Yagi, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Science 巻: 15 号: 12 ページ: 2982-2988
  • DOI: 10.1111/cts.13419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Immune Checkpoint Inhibitor?Induced Myasthenia Gravis Using the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (2022)
  • 著者名/発表者名: Niimura Takahiro, Zamami Yoshito, Miyata Koji, Mikami Takahisa, Asada Mizuho, Fukushima Keijo, Yoshino Masaki, Mitsuboshi Satoru, Okada Naoto, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Pharmacology 巻: 63 号: 4 ページ: 473-479
  • DOI: 10.1002/jcph.2187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Bcr-Abl阻害剤に対する慢性骨髄性白血病細胞の耐性獲得メカニズムの探索 (2024)
  • 著者名/発表者名: 八木健太、今若清香、高岡麻佑、岡本尚大、相澤風花、新村貴博、合田光寛、川田敬、 石澤有紀、石澤啓介
  • 学会等名: 第144回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 社会実装を目指した臨床研究とは (2023)
  • 著者名/発表者名: 八木 健太, 新村 貴博, 坂口 暁, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第33回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 医療ビッグデータ活用を基盤としたデータサイエンスによる臨床エビデンスの創出 (2023)
  • 著者名/発表者名: 濱野 裕章, 牛尾 聡一郎, 松本 准, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 合田 光寛, 石澤 啓介, 座間味 義人
  • 学会等名: 第33回日本医療薬学会年会
• [学会発表] リアルワールドデータの医療への活用に向けて (2023)
  • 著者名/発表者名: 八木 健太, 新村 貴博, 坂口 暁, 相澤 風花, 川田 敬, 合田 光寛, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病治療薬の薬剤耐性メカニズムの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今若 清香, 八木 健太, 岡本 尚大, 高岡 麻佑, 合田 光寛, 相澤 風花, 新村 貴博, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第62回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] Impact of Supportive Care Drugs on Treatment Effectiveness in Cancer Chemotherapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Takahiro Niimura, Akinori Maruo, Yuki Izawa-Ishizawa, Hirofumi Hamano, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: 81st FIP World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 2023
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病の薬剤耐性に有用な薬剤の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 今若 清香, 八木 健太, 岡本 尚大, 髙岡 麻佑, 合田 光寛, 相澤 風花, 新村 貴博, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対する新規分子標的治療薬の耐性メカニズムの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡本 尚大, 八木 健太, 今若 清香, 髙岡 麻佑, 國木 悠理香, 石澤 有紀, 相澤 風花, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第143回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するBCR-ABL阻害剤とALDH阻害剤併用による抗腫瘍効果増強の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 國木 悠理香, 八木 健太, 高岡 麻佑, 岡本 尚大, 濱野 裕章, 合田 光寛, 新村 貴博, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2022/第30回 クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対する既存承認薬とALDH阻害剤併用の有効性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 國木 悠理香, 八木 健太, 髙岡 麻佑, 岡本 尚大, 濱野 裕章, 相澤 風花, 新村 貴博, 合田 光寛, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病患者における Bcr-Abl 阻害剤治療期間とアルコール摂取の関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山川 裕介, 八木 健太, 吉岡 俊彦, 佐藤 真希, 丸尾 陽成, 宮田 晃志, 相澤 風花, 國木 悠理香, 新村 貴博, 坂口 暁, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第32回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するALDH阻害剤の有効性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 國木 悠理香, 八木 健太, 高岡 麻佑, 岡本 尚大, 濱野 裕章, 相澤 風花, 新村 貴博, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第61回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 臨床薬理の視点で実践する創薬研究：抗がん剤有害事象をターゲットとしたトランスレーショナルリサーチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 相澤 風花, 岡林 亜美, 森山 大嗣, 薗田 悠平, 高橋 志門, 新村 貴博, 合田 光寛, 座間味 義人, 吉岡 俊彦, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第32回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 薬物療法の最適化を目指すリアルワールドデータ駆動型臨床薬理学研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 合田 光寛, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 新村 貴博, 櫻田 巧, 小川 敦, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第32回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 医療ビッグデータ解析と基礎研究を融合した研究手法によるハイブリッド創薬 (2022)
  • 著者名/発表者名: 合田 光寛, 相澤 風花, 八木 健太, 新村 貴博, 櫻田 巧, 小川 敦, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学学術総会