糖鎖修飾に基づく抗体医薬の薬物動態研究

• 研究課題/領域番号: 22K15351
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 柳下 薫寛 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80781674)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫グロブリン / 糖鎖修飾 / 抗体製剤 / 薬物動態

研究開始時の研究の概要

糖鎖は核酸、蛋白、脂質に次ぐ生体内の第四の生命鎖である。生体内の免疫グロブリン(IgG)は小胞体、ゴルジ体で36パターンもの糖鎖修飾を受けうる。IgGの糖鎖構造は年齢、性別、担がん状態、炎症などにより影響を受け。しかし糖鎖解析はコストや煩雑さ、データベース化が未整備であるため、糖鎖構造と生理活性や臨床的意義の関連性は不明である。本研究ではFc受容体への結合親和度からIgGを分画解析可能とするFcRカラムを用い、がん患者における血中IgG及び抗体製剤の解析を行い、個々人のIgG糖鎖修飾パターンに基づく抗体製剤の体内動態並びに治療効果予測モデルを構築することを目的とする。

研究実績の概要

糖鎖は核酸、蛋白、脂質に次ぐ生体内の第四の生命鎖である。生体内の免疫グロブリン(IgG)は小胞体、ゴルジ体で36パターンもの糖鎖修飾を受けうる。糖鎖解 析はコストや煩雑さ、データベース化が未整備であるため、糖鎖構造と生理活性や臨床的意義の関連性は不明である。申請者はこれまでに血中IgGの糖鎖修飾に 個人差が大きいこと、抗体製剤が生体内で二次的に糖鎖修飾を受けること、そして抗体製剤の二次糖鎖修飾が個々人のIgG糖鎖修飾パターンと相関することを見出した。さらに糖鎖修飾パターンが抗体製剤の血中濃度へ影響を与える可能性を見出している。本研究ではがん患者の血中の免疫グロブリンの糖鎖修 飾に注目し、抗体医薬の糖鎖修飾による薬効薬理、生命現象への影響を検討することを目的とした。令和4年度は東ソー株式会社の開発したTSKgel FcR-IIIA- NPRを用い、患者血清の免疫グロブリン糖鎖解析を実施した。リンパ腫、胃がん、大腸がん、肺がんなど複数のがん種における患者血清を解析し、糖鎖パターン が個々人で大きく異なること、また健常者血清と比較して担がん患者で糖鎖パターンが大きく異なることを確認した。現在確症例に おける糖鎖パターンと薬物治療効果や生命現象との相関解析を実施している。また、糖鎖修飾パターンの違いのメカニズム解明としてGWAS解析を実施している。 約1700例の糖鎖パターンとGWASの相関解析より、特定での一遺伝子多型が糖鎖パターンに影響を与えている可能性を見出し、検証を進めている。令和5年度は引き続きがん種、抗体薬ごとの糖鎖パターンの解析を進め原著論文の投稿準備を進めている。また薬剤毎の糖鎖パターンによる有害事象との関連解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

検体の解析並びに生命現象との相関解析、メカニズム解明を進めている。
原著論文を作成中である。

今後の研究の推進方策

がん種や症例ごとの糖鎖パターンと患者背景情報との関連を解析し、原著論文を作成する。またGWAS解析により得られた結果をもとに、糖鎖修飾の個人差を生み出すメカ ニズム解明と、そこからもたらされる生命現象を明らかにしていく。