| 研究課題/領域番号 |
22K15379
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
伏屋 康寛 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (60866523)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | LUBAC / HOIL-1L / 直鎖状ユビキチン鎖 / SLE / シェーグレン症候群 / NF-kappaB / linear ubiquitin chain / Sjogren's syndrome / RBCK1 / 自己免疫疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACはHOIP、HOIL-1L、SHARPINの三者複合体からなり、LUBACは直鎖を生成するHOIP以外に、HOIL-1Lもリガーゼ活性を有する。応募者はHOIL-1LリガーゼがLUBACの生理機能を抑制することを解明し、HOIL-1Lのリガーゼ機能を低下させることでLUBACの機能が亢進するマウスを作出したところ、全身性エリテマトーデス（SLE）に特徴的な腎炎を来すことを見出している。本研究ではLUBAC機能亢進による自己免疫疾患発症への寄与とその治療応用へ向けた基礎検討を行う。
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| 研究成果の概要 |
直鎖状ユビキチン鎖を生成することで免疫細胞を活性化させる複合体ユビキチンリガーゼLUBACが、全身性エリテマトーデス(SLE) とシェーグレン症候群(SS)の発症に関わることを明らかにした。申請者はLUBACのサブユニットであるHOIL-1Lの酵素活性を阻害することでLUBACの機能が亢進することを発見していたが、さらにマウスにおいてHOIL-1L酵素欠損が直鎖状ユビキチン鎖の生成亢進を介してSLE及びSS様症状を発症すること、またヒトにおいてLUBAC活性を亢進させるHOIL-1L遺伝子の1塩基変異(SNV) が SLE 患者群に有意に集積するSLEの疾患感受性遺伝子であることを同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
マウス及びヒトの解析を駆使した本研究によって、LUBACの機能亢進による直鎖状ユビキチン鎖生成亢進が、炎症シグナルを活性化させることで、代表的な自己免疫疾患の一つであるSLEの発症に繋がることが明らかとなった。この結果はLUBACの機能を阻害することができればSLEの新規治療に繋がる可能性があることを示唆するものである。
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