転移因子の挿入多型と疾患とのゲノムワイド関連解析

• 研究課題/領域番号: 22K15385
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 小嶋 将平 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (30851703)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 転移因子 / トランスポゾン / GWAS / eQTL / 遺伝統計 / ゲノムワイド関連解析

研究開始時の研究の概要

ヒトゲノムに存在する構造多型の25%はこれまで"ジャンク"だと考えられてきた転移因子の挿入多型である。本研究では独自に開発した解析手法を用い、日本人を含む1万人規模のヒトゲノムから転移因子の挿入多型を探索する。次に、これらの多型を用い遺伝統計解析を行う。具体的には、ゲノムワイド関連解析(GWAS)やeQTL解析を行い、転移因子多型と疾患や遺伝子発現との関連を明らかとする。いくつかの転移因子多型に関しては実際に転移因子が疾患の原因となるかを細胞生物学実験により検証する。本研究はこれまで着目されてこなかった転移因子多型に遺伝統計手法を適用し、遺伝性疾患の病因を理解する上で重要な知見を得る。

研究成果の概要

本研究の成果は以下の３つである。①転移因子多型を検出するソフトウェアMEGAnEを開発しGitHubにて公開した。②転移因子多型をヒト集団スケールで解析し、世界に先駆けて転移因子多型のGWASを行った。その結果、転移因子多型が皮膚病変であるケロイドの原因バリアントの一つであり、ケロイドの発症や重症化因子であることを明らかとした。本結果をNature Genetics誌に発表した（申請者は筆頭著者かつ共責任著者）。③転移因子多型と遺伝統計解析に関するレビュー論文を執筆した。本論文はHuman Genome Variation誌に出版した（申請者は筆頭著者かつ責任著者）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

疾患の遺伝要因の特定は、精密医療の実現の鍵となる。ゲノムワイド関連解析（GWAS）は疾患の遺伝要因を網羅的に調べる手法だが、大半のGWASは一塩基多型のみを使用しており、疾患の原因となる構造多型を見つけることができない。本研究により、ヒトの構造多型の25%を占める転移因子多型を遺伝統計解析することが可能となった。つまり、これまで見過ごされてきた疾患の遺伝要因の特定が可能となり、疾患の予防法開発と治療法開発、精密医療の推進に貢献することが期待される。実際に本研究では皮膚病変の原因変異を特定した。本結果は今後、皮膚病変リスクのより良い評価手法の開発や皮膚病変の治療開発に役立つ。

研究成果

• [雑誌論文] Investigating mobile element variations by statistical genetics (2024)
  • 著者名/発表者名: Kojima Shohei
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation and disease risk (2023)
  • 著者名/発表者名: 6.Kojima S, Koyama S, Ka M, Saito Y, Parrish EH, Endo M, Takata S, Mizukoshi M, Hikino K, Takeda A, Gelinas AF, HeatonSM, Koide R, Kamada AJ, Noguchi M, Hamada M; Biobank Japan Project Consortium; Kamatani Y, Murakawa Y, Ishigaki K,Nakamura Y, Ito K, Terao C, Momozawa Y, Parrish NF
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 6 ページ: 939-951
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01390-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Variant Spectrum of von Hippel-Lindau (VHL) disease and its genomic heterogeneity in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.Kenji Tamura, Yuki Kanazashi, Chiaki Kawada, Yuya Sekine, Kazuhiro Maejima, Shingo Ashida, Takashi Karashima, Shohei Kojima, Nickolas F Parrish, Shunichi Kosugi, Chikashi Terao, Shota Sasagawa, Masashi Fujita, Todd A Johnson, Yukihide Momozawa, Keiji Inoue, Taro Shuin, Hidewaki Nakagawa
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: Published online 11 March 号: 12 ページ: 2046-2054
  • DOI: 10.1093/hmg/ddad039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparation of Non-overlapping Transposable Elements (TEs) Annotation by Interval Tree (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima Shohei
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: - ページ: 353-360
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2380-0_21
  • ISBN: 9781071623794, 9781071623800
• [学会発表] Investigating disease risks of mobile genetic elements in biobanks (2024)
  • 著者名/発表者名: Kojima Shohei
  • 学会等名: Tokyo Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mobile element variation contributes to population-specific genome diversification, gene regulation, and disease risk (2023)
  • 著者名/発表者名: Kojima Shohei
  • 学会等名: Human Genetics Asia 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mobile element variation drives population-specific genome diversification, gene regulation, and disease risk (2022)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kojima, Nicholas F. Parrish
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: Transposable Elements
  • 国際学会
• [学会発表] Polymorphisms of endogenous retroviruses in humans: from detection methods to disease risk (2022)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kojima
  • 学会等名: 第45回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトゲノムの構成成分からゲノム機能と疾患を読み解く (2022)
  • 著者名/発表者名: 小嶋 将平、Nicholas F. Parrish
  • 学会等名: 日本遺伝学会第94回大会
  • 招待講演
• [備考] 転移因子多型の疾患リスクを解明 －見過ごされてきたゲノム多型に着目し、ゲノム医療に貢献－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2023/20230512_1/index.html
• [備考] 転移因子多型の疾患リスクを解明
  • URL: https://www.riken.jp/press/2023/20230512_1/index.html