| 研究課題/領域番号 |
22K15396
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
金森 耀平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70838903)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 肝炎 / 鉄 / 価数 / 肝臓 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝炎と鉄代謝異常の関連性は古くから提唱されており、一般に肝臓における鉄の蓄積は肝炎の病態を悪化させると考えられている。一方、鉄は生体内において2価と3価の異なる形態をとり、同じ鉄過剰でも2価鉄過剰と3価鉄過剰では生命機能に及ぼす影響が全く異なることが知られている。しかしながら、2価／3価の鉄動態と肝炎との関係は十分に明らかになっていない。本研究では、鉄動態が肝炎における修復応答を調節するメカニズムを解明する。本研究成果は、肝炎の予防・治療法の開発にも貢献すると期待される。
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| 研究実績の概要 |
肝炎と鉄代謝異常の関連性は古くから提唱されており、一般に肝臓における鉄の蓄積は肝炎の病態を悪化させると考えられている。一方、鉄は生体内において2価と3価の異なる形態をとり、同じ鉄過剰でも2価鉄過剰と3価鉄過剰では生命機能に及ぼす影響が全く異なることが知られている。しかしながら、2価／3価の鉄動態と肝炎との関係は十分に明らかになっていない。本研究の目的は、鉄動態が肝炎における修復応答を調節するメカニズムの解明である。
肝細胞に2価鉄を蓄積するマウス(FBXL5欠損)ならびに3価鉄を蓄積するマウス(FBXL5, IRP2二重欠損)において肝炎を誘導すると、前者では肝線維化が抑制されたが、後者では野生型と同程度であったことから、2価鉄には肝炎における修復応答を促進する役割があることが明らかになった。これは2種類の肝炎誘導モデルにおいて共通して認められた。FBXL5欠損マウスでは活性化線維芽細胞の数や、コラーゲン、コラーゲンの架橋に関わる酵素の発現量は野生型マウスと同程度であったことから、線維芽細胞によるコラーゲンの産生以外の要因により、線維化の抑制に至ると考えられた。肝炎を誘導したFBXL5欠損マウスでは、Ki67陽性増殖性細胞数の増加が認められたことから、肝障害後の肝細胞の分裂に重要であることが知られるHippoシグナルのエフェクター分子YAP及びTAZを欠損するマウスとFBXL5欠損マウスを交配した。FBXL5, YAP, TAZ三重欠損マウスは得ることができなかったが、FBXL5, YAP二重欠損マウス、及び、FBXL5, TAZ二重欠損マウスは繁殖可能であった。FBXL5, YAP二重欠損マウスはビリルビン値の著しい増加と著しい肝線維化を認めたことから、2価鉄蓄積に伴う肝細胞の分裂活性の亢進が修復応答の誘導に関与していると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2価鉄蓄積に伴う肝炎抑制効果が2つの肝炎モデルにおいて確認できたため、今後、2つの肝炎モデルに共通する現象を捉えることで、効率的に分子メカニズムを解析することが可能になった。さらに、肝線維化の抑制に関係する細胞種の同定も進んでいる。肝細胞の分裂活性に介入するためのマウスモデルの準備についても完了し、肝細胞の分裂活性の変化が関与することを示唆するデータも得ることができた。以上の状況を踏まえ、進捗状況はおおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
FBXL5欠損マウスでは線維芽細胞活性に大きな変化を認めなかったことから、コラーゲンの分解系の亢進により肝線維化の抑制に至っている可能性が示唆される。そこで、2023年度は、コラーゲン分解酵素の発現量や産生細胞に注目し、肝線維化抑制を実行する細胞を同定する。傷害肝における肝細胞の分裂の意義については、FBXL5, TAZ二重欠損マウスに慢性肝炎を誘導し、FBXL5欠損に伴う肝線維化の抑制が消失するか否かを検証する。さらに、ライフスタイルの欧米化に伴い我が国においても高い関心が集められている非アルコール性脂肪性肝炎の病態形成と鉄動態の関係を調べるために、FBXL5欠損マウスに高脂肪食を長期間負荷し、脂肪肝、炎症、肝線維化の評価を行う。
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