| 研究課題/領域番号 |
22K15399
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 学習院大学 |
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研究代表者 |
椎葉 一心 学習院大学, 理学部, 助教 (30884481)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / Parkin / ユビキチンリガーゼ / ユビキチン / アグリソーム / ミトコンドリア / MITOL/MARCHF5 / MITOL/MARCH5 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病の分子病態について未解明な点が多い。申請者はこれまでに、パーキンソン病原因遺伝子産物Parkinが細胞死を誘導すること、その抑制系としてParkinを分解するミトコンドリア外膜局在性の酵素MITOLを同定し、分子病態の一端を明らかにしてきた。この研究過程において新たに、Parkinが高度に凝集、不溶化し細胞死を誘導することを見出した。本研究ではこの点をさらに追求し、Parkin誘導性細胞死の分子機構ならびにその抑制機構を分子・個体レベルで解明する。本研究の成果により、新たなパーキンソン病の分子病態が捉えられると共に、病態に準じた治療薬候補の同定が期待される。
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| 研究実績の概要 |
MITOLはE3ユビキチンリガーゼであり基質にユビキチンを付加しプロテアソーム経路を用いて分解する。以前、MITOLがリン酸化されたパーキンソン病原遺伝子産物ParkinにK48型ユビキチンを付加しプロテアソーム経路で分解することを報告した。新たにMITOLがリン酸化Parkinではなく、ニトロシル化不溶性 Parkinをユビキチン化し分解していることを見出した。不溶性度の高いタンパク質はプロテアソームで分解できないため、不溶性タンパク質分解経路であるアグリソーム経路でParkinを分解していることが想定される。そこで、ユビキチンを介した新たなParkin分解経路としてアグリソーム経路に着目し、解析を行なった。結果、MITOLはK63型のユビキチンを介し、Parkinをアグリソーム経路で分解していることが明らかとなった。今後、個体を用い本経路とパーキンソン病病態との関連を開析する。
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