CD30によるROS-DSBを介したゲノム不安定性とATL病態進展機構の解析

• 研究課題/領域番号: 22K15420
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学 (2023); 東京大学 (2022)
• 研究代表者: 中島 誠 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 助教 (30733232)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: CD30 / CD30L / ATL / HTLV-1 / Genomic instability / ゲノム不安定性 / ROS / DNA double-strand breaks / CD30 signaling / Chromosomal instability / Double strand breaks / Reactive oxygen species

研究開始時の研究の概要

ATLの病態進展におけるCD30シグナルの意義を全ゲノムレベルで明らかにし、進展機序仮説を実証することで、CD30がATLにおける早期治療標的であるか検証する。ゲノム変異を惹起する因子を排除することにより、病態進展の抑制効果が期待される。実臨床に繋がる研究であり、得られた結果はCD30のモニタリングを基盤にした革新的診療体制の構築に資するものになると考えられ る。また本研究から得られた結果は、ATLのみならずCD30発現を特徴とするリンパ腫の腫瘍化メカニズムとして還元でき、CD30シグナルと腫瘍化機序の普遍的関係性を明らかにすると考えられる。

研究成果の概要

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は、ヒト白血病ウイルス１型 (HTLV-1)感染を原因とし、感染者のうち3-5%が発症するT細胞性腫瘍である。研究代表者は、ATLに対して治療標的となり得る分子としてCD30に注目し、ATL病態進展機序の解明を目指した。本研究では臨床検体を用いた解析を実施し、CD30陽性ATL細胞に対してCD30Lで刺激すると、細胞内活性酸素種およびDNA二本鎖切断を亢進すること、さらに染色体構造変異数を増加させることが示された。これらの結果から、CD30シグナルは染色体の不安定性を誘導することで、新たなクローン進化を獲得した腫瘍細胞の発生に寄与する可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CD30シグナルのオンコシグナルとしての実証は、CD30を標的としたATLの早期治療介入および再発を含むATL治療を支持するエビデンスになると考えられる。本研究により得られた結果は、再発ATLに対して寛解実績のある抗CD30抗体薬物複合体 (ブレンツキシマブ・ベドチン)の適切な投薬時期の検討およびCD30のモニタリングを基盤にした革新的診療体制の構築に資するものとなる。CD30シグナルはゲノム変異を惹起する起点シグナルであると考えられ、病態を悪化させるバイオマーカーとして早期に排除すべき細胞であるというコンセプトが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Kuze Y, Kobayashi S, Nakashima M, Morishima S, Kawamata T, Makiyama J, Suzuki K, Seki M, Abe K, Imamura K, Watanabe E, Tsuchiya K, Yasumatsu I, Takayama G, Hizukuri Y, Ito K, Taira Y, Nannya Y, Tojo A, Watanabe T, Tsutsumi S, Suzuki Y, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Nature 巻: 627 号: 8002 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07103-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transmission of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 From Mother to Child and Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Itabashi Kazuo、Miyazawa Tokuo、Nakashima Makoto、Makiyama Junya、Uchimaru Kaoru
  • 雑誌名: Comprehensive Hematology and Stem Cell Research 巻: Online First ページ: 330-359
  • DOI: 10.1016/b978-0-443-15717-2.00051-2
  • ISBN: 9780443157189
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD30 nduces Reed‐Sternberg cell‐like morphology and chromosomal instability in classic Hodgkin lymphoma cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mariko、Hatsuse Hiromi、Nagao Kazuaki、Nakashima Makoto、Uchimaru Kaoru、Otsu Makoto、Miyazaki Koji、Horie Ryouichi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 8 ページ: 3433-3445
  • DOI: 10.1111/cas.15874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD30 Expression and Its Functions during the Disease Progression of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Makoto、Uchimaru Kaoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 10 ページ: 8731-8731
  • DOI: 10.3390/ijms24108731
  • 査読あり
• [雑誌論文] The oncogenic driving force of CD30 signaling‐induced chromosomal instability in adult T‐cell leukemia/lymphoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakashima、Atae Utsunomiya、Toshiki Watanabe、Ryouichi Horie、Kaoru Uchimaru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114(4) 号: 4 ページ: 1556-1568
  • DOI: 10.1111/cas.15706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RAISING is a high-performance method for identifying random transgene integration sites. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Sato T, Hasegawa H, Matsudaira T, Nao N, Coler-Reilly ALG, Tasaka T, Yamauchi S, Okagawa T, Momose H, Tanio M, Kuramitsu M, Sasaki D, Matsumoto N, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, et al.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 535-535
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03467-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] オミックス解析によるHTLV-1関連脊髄症に対する新規原因候補遺伝子の探索とMEK阻害剤の有用性に関する非臨床データ (2023)
  • 著者名/発表者名: 鷹尾直誠, 永井香帆, 中島誠, 新谷奈津美, 久世裕太, 鈴木穣, 内丸薫, 山岸誠, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HAM患者脳脊髄液のシングルセル解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤賢文, 菅田謙治, ベンジー タン ジェック ヤン, 中島誠, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症におけるウイルス感染細胞に起因した神経障害機構の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第27回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] 統合オミックス解析による HTLV-1 関連脊髄症の新規炎症誘導因子の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中島誠, 永井香帆, 鷹尾直誠, 新谷奈津美, 久世裕太, 鈴木穣, 内丸薫, 山岸誠, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 関連脊髄症に対する MEK 阻害剤の有用性に関する非臨床データ (2023)
  • 著者名/発表者名: 鷹尾直誠, 永井香帆, 中島誠, 新谷奈津美, 久世裕太, 鈴木穣, 内丸薫, 山岸誠, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞に起因したHAMの神経障害機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 山岸誠, 清原和裕, 浅原尚美, 中島誠, 荒谷聡子, 八木下尚子, 内丸薫, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HLA-A24 拘束性の異なる Tax エピトープを認識する特異的 TCR の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菅田謙治, ジェックヤン タン, 高鳥光徳, ベラル ホサイン, サムイル ラジブ, オムニア レダ, 徳永雅仁, 野村隼也, 増田曜章, 中島誠, 佐藤知雄, 植田光晴, 宇都宮 與, 山野 嘉久, 佐藤賢文.
  • 学会等名: 第9回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] The oncogenic driving force of CD30 signaling-induced chromosomal instability in disease progression of adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakashima, Atae Utsunomiya, Toshiki Watanabe, Ryouichi Horie, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NEDD8 activating enzyme is a novel therapeutic target for HTLV-1-related diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: 池辺 詠美、松岡 佐保子、中島 誠、村岡 弘美、吉村 千穂子、山岸 誠、内丸 薫、伊波 英克、浜口 功
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Membrane CD30とSoluble CD30の二重解析によるCD30発現評価法の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島 誠、川俣 豊隆、南谷 泰仁、宇都宮 與、渡邉 俊樹、内丸 薫
  • 学会等名: 第8回日本HTLV-1学会学術総会
• [学会発表] ATL における CD30 発現機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀬賀 亜里沙、中島 誠、山岸 誠、水池 潤、宇都宮 與、渡邉 俊樹、内丸 薫
  • 学会等名: 第8回日本HTLV-1学会学術総会
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/