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インターロイキン9による濾胞ヘルパーT細胞の病態制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K15444
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分49030:実験病理学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

池上 一平  札幌医科大学, 医学部, 助教 (80837021)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワードTfh細胞 / IL-9 / 液性免疫応答 / 免疫記憶 / アレルギー疾患 / 液性免疫
研究開始時の研究の概要

CD4陽性ヘルパーT細胞サブセットの濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞は液性免疫応答を司り、B細胞の抗体産生を制御する。このTfh細胞は免疫難病に関与しており、病態制御機構に注目が集まっている。研究代表者はTfh細胞にインターロイキン(IL)-9受容体が高発現していることを発見した。炎症性サイトカインであるIL-9は気管支喘息などのアレルギー疾患における治療標的分子の一つとされているが、Tfh細胞における役割は不明である。そこで本研究では、IL-9によるTfh細胞の制御機構解明を目指す。本研究の成果をもとにIL-9によるTfh細胞を介した病態制御機構を明らかにし、今後の臨床応用へと発展させたい。

研究実績の概要

CD4陽性ヘルパーT細胞サブセットの濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞は液性免疫応答を司り、B細胞の抗体産生を制御する。このTfh細胞は免疫難病に関与しており、病態制御機構に注目が集まっている。我々はTfh細胞にインターロイキン(IL)-9受容体(IL-9R)が高発現していることを初めて発見した。炎症性サイトカインであるIL-9は気管支喘息などのアレルギー疾患における治療標的分子の一つとされているが、Tfh細胞における役割は不明である。そこで本研究では、IL-9によるTfh細胞の制御機構解明を目指し、CD4細胞特異的IL-9R欠損(IL-9R-CD4KO)マウスを用いて検討を行った。
2022年度より得られた主な結果として、IL-9R-CD4KOマウスに外来抗原としてヒツジ赤血球(SRBCs)を投与すると、SRBCs特異的抗体価の有意な低下を認め、所属リンパ組織におけるTfh細胞数の減少を認めた。また、家塵ダニ抽出物(HDM)誘導アレルギー性喘息モデルの解析では、IL-9R-CD4KOマウス肺H/E染色は比較対象のマウスに比べて肺病変の炎症反応が軽度であった。さらに、SRBCsと同様に、血清中のHDM特異的抗体価の低下をIL-9R-CD4KOマウスで認めた。
2023年度は二次リンパ組織においてTfh細胞にIL-9を供給する細胞の探索をフローサイトメトリーや免疫染色、in situ hybridizationで検討を行った。さらに、Tfh細胞と同様の表現型を有するFoxP3陽性濾胞制御性T(Tfr)細胞を生細胞のまま区別して検討を行うため、FoxP3(GFP/DTR)ノックイン-IL-9R-CD4KOマウスの作出を進めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2023年度はTfh細胞にIL-9を供給する細胞の探索を行った。これまでにTh9細胞、ILC2、抗原特異的メモリーB細胞、肥満細胞などがIL-9を先生することが報告されているが、液性免疫応答の場である胚中心やマントル領域でのIL-9産生細胞は不明である。そこで、in situ hybridizationや蛍光免疫染色などの形態学的解析、フローサイトメトリーによる評価を行ったが、前述のようなTh9細胞やメモリーB細胞は同定できなかった。そのため、「やや遅れている」と2023年度の進捗状況を振り返る。
その他、Tfh細胞には同様の表現型を有するTfr細胞を生細胞のまま区別するために、FoxP3-GFPノックインマウスとIL-9R-CD4KOマウスを交配し、FoxP3(GFP/DTR)-IL-9R-CD4KOマウスの作出を進めた。当該個体は2023年度内に作出できたため、今後はこのマウスを用いてTfr細胞を除外した真のTfh細胞について解析していく。

今後の研究の推進方策

2023年度に同定しきれなかった二次リンパ組織におけるIL-9産生細胞の解析を進める。IL-9産生細胞を同定できた際にはTfh細胞と共培養実験を行い、IL-9産生細胞とTfh細胞のクロストークを検討していく。また、FoxP3(GFP/DTR)-IL-9R-CD4KOマウスからTfh細胞を単離し、RNAシークエンスなどによりTfh細胞におけるIL-9シグナルの重要性を解明したい。さらに、アレルギー疾患患者の末梢血中Tfh細胞についてIL-9R発現を解析する研究体制を構築し、得られた結果と臨床症状との相関から疾患病態を説明できるか、検討を進めたい。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Bob1 maintains T follicular helper cells for long-term humoral immunity2024

    • 著者名/発表者名
      Yanagi Masahiro, Ikegami Ippei, Ichimiya Shingo, et al
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 7 号: 1 ページ: 185-185

    • DOI

      10.1038/s42003-024-05827-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of cigarette smoke on interleukin-17A- and interleukin-17F-driven skin inflammation: An in vitro study2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Keiju、Kamekura Ryuta、Kamiya Shiori、Ikegami Ippei、Takano Kenichi、Uhara Hisashi、Ichimiya Shingo
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 110 号: 3 ページ: 99-102

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2023.05.002

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Circulating T follicular helper 2 cells, T follicular regulatory cells and regulatory B cells are effective biomarkers for predicting the response to house dust mite sublingual immunotherapy in patients with allergic respiratory diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Shigehara Katsunori、Kamekura Ryuta、Ikegami Ippei、Sakamoto Hiroshi、Yanagi Masahiro、Kamiya Shiori、Kodama Kentaro、Asai Yuichiro、Miyajima Satsuki、Nishikiori Hirotaka、Uno Eiji、Yamamoto Keisuke、Takano Kenichi、Chiba Hirofumi、Ohnishi Hirofumi、Ichimiya Shingo
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1284205-1284205

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1284205

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Functional Interplay between IL-9 and Peptide YY Contributes to Chronic Skin Inflammation2022

    • 著者名/発表者名
      Kamiya Shiori、Ikegami Ippei、Yanagi Masahiro、Takaki Hiromi、Kamekura Ryuta、Sato Taiki、Kobayashi Keiju、Kamiya Takafumi、Kamada Yuka、Abe Takaya、Inoue Ken-ichi、Hida Tokimasa、Uhara Hisashi、Ichimiya Shingo
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 142 号: 12 ページ: 3222-3231.e5

    • DOI

      10.1016/j.jid.2022.06.021

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD4+CD8+ T follicular helper cells regulate humoral immunity in chronic inflammatory lesions2022

    • 著者名/発表者名
      Murayama Kosuke、Ikegami Ippei、Kamekura Ryuta、Sakamoto Hiroshi、Yanagi Masahiro、Kamiya Shiori、Sato Taiki、Sato Akinori、Shigehara Katsunori、Yamamoto Motohisa、Takahashi Hiroki、Takano Ken-ichi、Ichimiya Shingo
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: 941385-941385

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.941385

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Bob1 maintains T follicular helper cells for long-term humoral immunity2024

    • 著者名/発表者名
      Ippei Ikegami, Masahiro Yanagi, Taiki Sato, Ryuta Kamekura, Hirofumi Chiba, Shingo Ichimiya
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] IgA腎症の口蓋扁桃濾胞性ヘルパーT細胞サブセットの病態形成における役割2023

    • 著者名/発表者名
      酒本 博史, 亀倉 隆太, 池上 一平, 一宮 慎吾, 高野 賢一
    • 学会等名
      第3回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 気道炎症においてIL-9はTfh細胞を介して抗原特異的液性免疫応答を調節する2023

    • 著者名/発表者名
      柳 昌弘, 池上 一平, 神谷 詩織, 佐藤 太軌, 大橋 美帆子, 一宮 慎吾, 千葉 弘文
    • 学会等名
      第63回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 転写共役因子Bob1はTfh細胞を介したアレルゲン特異的液性免疫応答を制御する2023

    • 著者名/発表者名
      柳 昌弘, 池上 一平, 神谷 詩織, 佐藤 太軌, 千葉 弘文, 一宮 慎吾
    • 学会等名
      第72回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 非小細胞肺癌に浸潤する濾胞ヘルパーT細胞とICI治療との関連2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤 太軌, 池上 一平, 高杉 太暉, 本田 和哉, 進藤 悠真, 鶴田 航大, 槙 龍之輔, 宮島 正博, 一宮 慎吾, 渡辺 敦
    • 学会等名
      第76回日本胸部外科会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] IL-9 regulates Tfh cells to control humoral memory responses2022

    • 著者名/発表者名
      Taiki Sato, Ippei Ikegami, Masahiro Yanagi, Shiori Kamiya, Ryuta Kamekura, Mihoko Ohashi, Atsushi Watanabe, Shingo Ichimiya
    • 学会等名
      The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Bob1 regulates memory T follicular helper cells to control antigen-specific humoral immunity2022

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Yanagi, Ippei Ikegami, Shiori Kamiya, Taiki Sato, Hiroshi Sakamoto, Mihoko Ohashi, Ryuta Kamekura, Hirofumi Chiba, Shingo Ichimiya
    • 学会等名
      The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] IL-9 contributes to DNFB-induced contact hypersensitivity2022

    • 著者名/発表者名
      Shiori Kamiya, Ippei Ikegami, Ryuta Kamekura, Shingo Ichimiya, Hisashi Uhara
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] IgA腎症の病態形成における濾胞性ヘルパーT細胞サブセットの機能的役割2022

    • 著者名/発表者名
      酒本 博史, 亀倉 隆太, 池上 一平, 一宮 慎吾, 高野 賢一
    • 学会等名
      第35回日本口腔・咽頭科学会総会ならびに学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 前縦隔発生骨外性形質細胞腫におけるAireの発現と胸腺局在B細胞との関連について2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤 太軌, 石井 大智, 大湯 岳, 千葉 慶宜, 高橋 有毅, 鶴田 航大, 槙 龍之輔, 高瀬 貴章, 池上 一平, 宮島 正博, 一宮 慎吾, 渡辺 敦
    • 学会等名
      第75回日本胸部外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 原発性肺癌浸潤CD4陽性T細胞組成と浸潤メカニズムの解析2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤 太軌,池上 一平,石井 大智,大湯 岳,千葉 慶宜,鶴田 航大,高橋 有毅,槙 龍之輔,高瀬 貴章,宮島 正博,一宮 慎吾,渡辺 敦
    • 学会等名
      第48回日本肺癌学会北海道支部学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] IgA腎症における口蓋扁桃リンパ球中の濾胞ヘルパーT細胞の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      酒本 博史、亀倉 隆太、池上 一平、一宮 慎吾、高野 賢一
    • 学会等名
      第39回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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