HCVを基盤としたRNAウイルス変異動態の数理モデル化

• 研究課題/領域番号: 22K15472
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 上田 優輝 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (90756074)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: HCV / C型肝炎ウイルス / 数理モデル / ゲノム / 長期複製 / RNAウイルス / 変異動態

研究開始時の研究の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)はウイルスゲノムに遺伝子変異が蓄積することが薬剤耐性変異や治癒後の肝発癌の原因と考えられる。しかしながら、遺伝子変異蓄積の多様性にアプローチした研究はあまりなされていない。研究者らは、 HCVの細胞内複製モデルを9年に渡り継代培養し、HCVゲノムは多様性を保ったまま時間依存的に且つ直線的に変異が蓄積増大していくことを最近明らかにした。本研究では、貴重な同モデルを用いて継代0-12年目の各HCVゲノムの変異蓄積を解析することで長期的な変異動態の詳細を明らかにする。さらにそのデータを数理モデル化し、新型コロナウイルスな どを含めたRNAウイルス進化モデルへの応用を目指す。

研究実績の概要

C型肝炎ウイルス(HCV)は、肝臓内での長期的なウイルスの感染・増殖によってウイルスゲノムに遺伝子変異が蓄積することが薬剤耐性変異や治癒後の肝発癌の原因と考えられる。しかしながら、HCV持続感染系の長期的な維持は難しく、構造領域の欠損などが頻繁に起こってしまうため遺伝子変異蓄積の多様性にアプローチした研究はあまりなされていない。本研究では、HCVの細胞内複製モデルを10年以上に渡り継代培養し、HCVゲノムを第3世代ロングリードシークエンサで長期的な変異動態の詳細を明らかにするだけでなく、そのデータを数理モデル化し、新型コロナウイルスなどを含めたRNAウイルス進化モデルへの応用を目指している。本年度の研究では、我々が樹立し、13年間継代培養を続けていた2系統のHCV細胞内複製モデル(sO細胞と50-1細胞)についての第3世代シークエンサを用いたロングリードシークエンスを行い、HCVゲノム全体の塩基配列を同定した。13年目でもHCVゲノムは多様性を保ったまま時間依存的に且つ直線的に変異が蓄積増大していることが明らかになった、HCVゲノムのシークエンスは継代0、2、4、6、8、10、12年時のものも並行して行い、サンガー法シークエンスでは見つからなかった新規の変異も多く見出された。これらの継時的な変異動態を数値化し、変異速度や新規変異の出現率など様々な指標データを作成した。これらのデータを用いてHCV以外のRNAウイルス(新型コロナウイルスやインフルエンザウイルス等)に対しても有効かを検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Stem-like progenitor and terminally differentiated TFH-like CD4+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment (2024)
  • 著者名/発表者名: Zhou W, Kawashima S, Ishino T, Kawase K, Ueda Y, Yamashita K, Watanabe T, Kawazu M, Dansako H, Suzuki Y, Nishikawa H, Inozume T, Nagasaki J, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: - 号: 2 ページ: 113797-113797
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113797
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low frequency of intracranial progression in advanced NSCLC patients treated with cancer immunotherapies (2023)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu N , Ninomiya K , Kunimasa K , IshinoT ,Nagasaki J , Otani Y , Michiue H ,Ichihara E ,Ohashi K ,Inoue T ,Tamiya M ,Sakai K ,Ueda Y , Dansako H ,Nishio K ,Kiura K , Date I ,Togashi Y
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 154(1) 号: 1 ページ: 169-179
  • DOI: 10.1002/ijc.34700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination therapy with hydrogen peroxide and irradiation promotes an abscopal effect in mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Kemmotsu N , Zhu L , Nagasaki J , Otani Y , Ueda Y , Dansako H , Fang Y , Date I , Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114(10) 号: 10 ページ: 3848-3856
  • DOI: 10.1111/cas.15911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated CTLA‐4‐independent immunosuppression of Treg cells disturbs CTLA‐4 blockade‐mediated antitumor immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T、Ishino T、Ueda Y、Nagasaki J、Sadahira T、Dansako H、Araki M、Togashi Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: In press 号: 5 ページ: 1859-1870
  • DOI: 10.1111/cas.15756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutations can induce a noninflamed tumour microenvironment via their original gene functions, despite deriving neoantigens (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishino Takamasa、Kawashima Shusuke、Tanji Etsuko、Ueno Toshihide、Ueda Youki、Ogasawara Sadahisa、Sato Kazuhito、Mano Hiroyuki、Ishihara Soichiro、Kato Naoya、Kawazu Masahito、Togashi Yosuke
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 128 号: 6 ページ: 1166-1175
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02165-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 研究者の所属研究室のHP
  • URL: https://www.cc.okayama-u.ac.jp/tme/uedayouki.html
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/youki-ueda
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: http://www.okayama-u.ac.jp/user/med/dmb/index.html