| 研究課題/領域番号 |
22K15485
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
木内 政宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 加齢性病原性ヘルパーT細胞 / エピゲノム不安定性 / Polycomb複合体 / Ezh2 / エピゲノム老化 / 病原性ヘルパーT細胞 / 老化誘導性肺線維症 / SASP / H3K27Me3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞の老化は、臓器の機能低下を引き起こし、様々な疾患のリスクを上昇させる。近年、老化に伴う細胞レベルでのエピゲノム変化の蓄積が、病的な加齢性変化の起因となることが明らかになった。研究者は、これまで炎症性サイトカインを多量に産生する病原性ヘルパーT細胞が、老化マウスで特異的に出現することを見出した。そこで、本研究は、老化に伴うエピゲノム変化を“エピゲノム老化”として着目し、研究者が同定した病原性老化ヘルパーT細胞を用いた１細胞レベルでの網羅的エピゲノム・遺伝子発現量解析、超解像度顕微鏡による先端イメージング解析を通じて、エピゲノム老化による老化形質獲得形成機構の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
細胞の老化は、臓器の機能低下を引き起こし、様々な疾患のリスクを上昇させる。近年、老化に伴う細胞レベルでのエピゲノム変化の蓄積が、病的な加齢性変化の起因となることが明らかになった。研究者は、これまで炎症性サイトカインを多量に産生する病原性ヘルパーT細胞が、老化マウスで特異的に出現することを見出した。本研究は、老化に伴うエピゲノム変化を“エピゲノム老化”として着目し、研究者が同定した病原性老化ヘルパーT細胞を用いた１細胞レベルでの先端イメージング解析を通じて、エピゲノム老化による老化形質獲得形成機構の解明を行った。
老化マウスおいて、アスペルギルス誘導性肺炎症を引き起こさせたところ若齢マウスと比較して、肺炎症の増悪化と、通常若齢では起こらない肺胸膜側の線維化が確認された。この肺線維化は非常にヒトの加齢性の肺炎症に伴う線維化に酷似したものであった。また、これらの炎症および線維化は、T細胞が欠失したヌードマウスでは起こらないことから、T細胞を主体とした炎症像であることが示唆された。そこで、T細胞特にCD4陽性T細胞のSingle cell RNA-seqを行い病原性CD4陽性T細胞の同定を行った。その結果、従来のアスペルギルス炎症での主体であるTh2およびTh17細胞が検出されると共に、老化マウスでは細胞傷害性を有するCytotoxic CD4陽性T細胞が特異的に増加していた。さらに、老化マウスに見られるCytotoxic CD4陽性T細胞はヒストンH3K27me3の修飾するPolycomb複合体の修飾酵素であるEzh2の発現が有意に低下しており、Ezh2欠損CD4陽性T細胞の表現型を示すことが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、加齢性変化に伴う肺炎症の増悪化を明らかにし、それらがT細胞の機能異常であることを明らかにした。さらに、１細胞レベルでの網羅的遺伝子発現解析を通して、老化マウスに特異的に浸潤するCytotoxic CD4陽性T細胞を同定した。さらに、このCytotoxic CD4陽性T細胞がエピゲノム修飾分子であるEzh2の発現低下を示し、加齢におけるエピゲノムの不安定性が老化に伴う肺炎症に寄与することを見出している。これらのEzh2の機能低下におけるエピゲノム不安定性は、CD4陽性T細胞において、細胞傷害機能やSASPと呼ばれる炎症性サイトカインの増加を引き起こすことが示された。
以上より、進展は概ね順調であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究において、加齢によりCD4陽性T細胞がEzh2の機能低下などのエピゲノム不安定性を示すことが明らかになった。そこで、この加齢性のエピゲノム不安定性をさらに網羅的に調べるために、Single cell ATAC-seqを行い、１細胞レベルでのエピゲノムのレギュロームを明らかにし、Polycomb複合体を含めた網羅的なエピゲノム機能異常を同定する。
また、加齢性のエピゲノム異常を詳細に同定することで、それに対応するエピゲノム改変による加齢性エピゲノム機能異常の正常化の方法を探索する。具体的には、低分子試薬やCrisper/dCas9などの遺伝子改変手法を用いて、ピンポイントにエピゲノム異常を改変する。
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