AM-RAMP2系による高内皮細静脈の機能制御と癌転移抑制法開発への展開

• 研究課題/領域番号: 22K15524
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 田中 愛 信州大学, 医学部, 日本学術振興会特別研究員RPD (90786401)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / RAMP2 / リンパ節転移 / 高内皮細静脈 / 血管恒常性 / 転移前土壌 / エクソソーム

研究開始時の研究の概要

リンパ節への転移は長らく、リンパ行性転移と捉えられてきた。一方最近になり、リンパ節転移は、リンパ節内血管を介して起こると報告された。
申請者は、アドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパク：RAMP2が、血管恒常性維持に必須であること、RAMP2-/-では、血管障害による転移前土壌が形成されることから、血管正常化に基づく癌転移抑制法を提唱してきた。その中で、AM-RAMP2系がリンパ節内血管：高内皮細静脈(HEV)の構造・機能維持にも重要な役割を担うことを発見した。
本研究では、AM-RAMP2系によるHEV恒常性維持機能を選択的に操作することで、癌転移を抑制する新規治療法に展開する。

研究成果の概要

我々は、血管作動性物質であるアドレノメデュリン(AM)とその受容体活性調節タンパクRAMP2の欠損マウスが血管異常で胎生致死となることを報告した。本研究は、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2欠損マウス（DI-E-RAMP2-/-）を用いた。ルイス肺癌細胞の癌転移実験において、DI-E-RAMP2-/-ではリンパ節転移が亢進した。一方で、血管内皮細胞特異的RAMP2過剰発現マウス(E-RAMP2 Tg)では、高内皮細静脈(HEV)数が増加し、リンパ球の誘導や接着に関与するケモカインや接着因子の発現が亢進し、T細胞の動員が増加した結果、DI-E-RAMP2-/-とは逆に、リンパ節転移が抑制された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アドレノメデュリン（AM）は血管拡張ペプチドとして同定されたが、それ以外にも多彩な作用を有する。様々な病態において、血中AM濃度が上昇することから、AMの臨床応用が期待されているが、AMの血中半減期は短く、慢性疾患への適応には制限がある。我々はAMの受容体活性調節タンパク：RAMPの研究を行っている。今までの検討から、AM-RAMP2系は血管発生だけでなく、血管恒常性維持に必須であり、それらの破綻が癌の血行性転移・リンパ節転移・臓器間転移を促進させる結果を見出した。現在、RAMPに結合する低分子化合物のスクリーニングを進めており、RAMP2の選択的活性化による癌転移抑制薬の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Receptor-activity-modifying proteins of adrenomedullin (RAMP2/3): Roles in the pathogenesis of ARDS (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasahara T, Tanaka M, Zhao Y, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Matsuda Y, Zhang Y, Guo Q, Li P, Hoshiyama K, Li J, Onishi N, Hayashi M, Sanjo H, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T
  • 雑誌名: Peptides 巻: 171 ページ: 171118-171118
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.171118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Adrenomedullin 2/Intermedin in the Pathogenesis of Neovascular Age-Related Macular Degeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakihara Shinji、Matsuda Yorishige、Hirabayashi Kazutaka、Imai Akira、Iesato Yasuhiro、Sakurai Takayuki、Kamiyoshi Akiko、Tanaka Megumu、Ichikawa-Shindo Yuka、Kawate Hisaka、Zhao Yunlu、Zhang Yan、Guo QianQian、Li Peixuan、Onishi Naho、Murata Toshinori、Shindo Takayuki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 103 号: 4 ページ: 100038-100038
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor activity modifying protein RAMP sub-isoforms and their functional differentiation, which regulates functional diversity of adrenomedullin (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Tanaka M, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Sakurai T
  • 雑誌名: Biology(Basel) 巻: 11(5) 号: 5 ページ: 788-788
  • DOI: 10.3390/biology11050788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Vascular Homeostasis by the AM-RAMP2 System Promotes T cell Recruitment, Prevents Cancer Cell Migration, and Suppresses Lymph Node Metastasis. (2024)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第88回日本循環器学会
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2、RAMP3システムの機能分化と がん転移の制御への展開 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第27回日本心血管内分泌代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] AM-RAMP2系は、高内皮細静脈(HEV)の恒常性を制御し、リンパ節転移を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第6回日本腫瘍循環器学会
• [学会発表] Vascular Homeostatic Function of the AM-RAMP2 System and Its Application to the Regulation of Lymph Node Metastasis (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2系による、高内皮細静脈を介したリンパ節転移の制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第52回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] AM-RAMP2系の血管恒常性制御を介したリンパ節転移抑制作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中愛
  • 学会等名: 第26回日本心血管内分泌代謝学会
• [備考] 信州大学医学部循環病態学教室ホームページ
  • URL: https://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [備考] 信州大学医学部循環病態学教室ホームページ
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/