| 研究課題/領域番号 |
22K15547
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 東京歯科大学 |
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研究代表者 |
小山 拓洋 東京歯科大学, 歯学部, 非常勤歯科医師 (50906386)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | CAFs / FOXO1 / Cancer microenvironment |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではCAFsにおけるFOXO1の誘導機構を明らかにしFOXO1転写因子の下流の応答遺伝子を同定することにより、その癌悪性化や免疫抑制性癌微小環境ネットワーク形成の分子メカニズムを解明し、新規CAFs標的癌治療法への開発に役立てることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
癌微小環境に豊富に存在するCAFsは、癌細胞や様々な間質細胞との相互作用を介して、血管新生、炎症、免疫抑制、癌浸潤・転移や治療抵抗性を促進することが知られている。しかしながら、その分子機序の全貌の理解は十分ではない。また、CAFsを標的にした癌治療への試みは期待されているがその臨床への応用はまだ遠い。本研究ではCAFsにおけるFOXO1の誘導機構を明らかにしFOXO1転写因子の下流の応答遺伝子を同定することにより、その癌悪性化や免疫抑制性癌微小環境ネットワーク形成の分子メカニズムを解明し、新規CAFs標的癌治療法への開発に役立てることを目的とする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
CAFsにおけるFOXO1の癌悪性化への寄与の解明を主目的とする。
CAFs における酸化ストレス応答性転写因子であるFOXO1の発現誘導メカニズムを調査する為、低酸素や低栄養（低グルコースや低グルタミン）状態で乳腺由来正常線維芽細胞を培養し、経時的にRNAや蛋白を抽出しFOXO1の発現を測定した。結果としては予想された通り、癌塊内での低酸素や低栄養への暴露が線維芽細胞にFOXO1を誘導することが確認された。
申請者の先行研究により、CAFs におけるFOXO1の発現がCAFsの癌促進能に必須であることが示唆されており、この結果を検証する為に、テトラサイクリン誘導性のFOXO1-shRNAやコントロールのGFP-shRNAをCAFｓに導入し、DCIS乳癌細胞とNOGマウスに同所移植する。各群8匹のマウスを使用し、細胞移植の7日後よりテトラサイクリンの投与を1か月間継続する予定であったが、遺伝子クローニングに時間を要してしまい、また完成した遺伝子ではFOXO1のノックダウンが弱く、細胞死が誘導されない状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
コロナ感染症によって、実験が遅延しているため、今後はスピードアップして実験を行っていく予定である。物流に関しても、遅延することが多くなっているため、事前に発注を行い物流が遅延の原因にならぬように努める。学会にも多く参加し、様々な角度から意見を得て、自らの実験の助けにしようと考えている。
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