| 研究課題/領域番号 |
22K15549
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
趙 民知 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 研究員 (80808866)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 染色体異数体化 / 染色体不安定性 / Aurora B キナーゼ / がん幹細胞 / Aurora Bキナーゼ / 癌幹細胞 / 癌の悪性化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
頻繁に染色体分配を失敗する染色体不安定性(Chromosomal instability; CIN)は、癌の治療抵抗性と再発に関連するが、その分子機構や癌の悪性化との関連性に関しては不明な点が多い。これまで申請者は、「癌幹細胞の核型は変化する」ことを見出し、「癌細胞は、CINのレベルを変動し、増殖に有利な状況を作り出す」可能性を考えた。この仮説に基づいて、正確な染色体分配を保つAurora Bキナーゼを基軸とし、CINレベルの可塑的な変化の分子背景を明らかにする。さらに、マウス移植実験によりCINの可塑性の意義を検討する。本研究を進め、癌の悪性化機構におけるCINの位置づけを明確にしたい。
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| 研究実績の概要 |
多くのがん細胞で共通して見られる染色体不安定性(Chromosomal instability; CIN)は、がんの治療抵抗性や再発と相関するが、その分子機構やがんの悪性化における染色体不安定性の意義に関しては不明な点が多い。胃がん組織を構成するがん細胞のプロイディ(核型)を調べた先行研究で、「がん細胞のCINレベルががんの浸潤・転移過程で変動する」可能性が示唆された(Negoto & Jo et al., 2022)。この観察に基づき本研究では、その検証と、がんの悪性化機構として、CINレベルの可逆的な変化「CINの可塑性」の分子背景を明らかにし、その意義を明らかにすることを目指す。
2022年度では、さまざまなプロイディを持つ細胞の集団であるがん幹細胞を単一細胞クローニングし、核型を調べたところ、がん幹細胞と同様な核型分布を示すグループ、多倍体となったグループ、そして二倍体であるグループの3つに分けることができた。各グループのクローンにおいて、Aurora B基質のリン酸化程度でAurora Bの活性度を、染色体分配エラー率の解析からCINの程度を検討した。その結果、二倍体であるグループは、ほかのグループに比べCINレベルが低く変化しており、それゆえに増殖に有利となっていることが見出され、「がん幹細胞のCINレベルが可塑的に変動する」ことが確認できた。また、Karyo-seqとトランスクリプトーム解析を行い、各クローンのゲノムの量的変化を確認し、CINレベルの変化に伴う遺伝子発現プロファイルを検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2022年度に計画していた実験を予定通り実施し、「がん幹細胞を構成する細胞は、さまざまに染色体不安定性のレベルを可塑的に変化しながら増殖する」ことを見出し、CINレベルの可塑性を確認する結果が得られた。本研究は順調に進展していると言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度には、がん幹細胞の各クローンにおいて、長期間の継代培養を行い、複数の染色体をターゲットしたFISH法で各クローンの核型の変化を追跡するとともに、染色体不安定性のレベル、増殖性を検討する。また、各クローンをマウス脳に移植し、生体環境での変化も検討する。
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