研究課題/領域番号 |
22K15561
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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研究機関 | 大阪公立大学 |
研究代表者 |
幕内 陽介 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (70881176)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2026年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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キーワード | 移植後シクロフォスファミド / 移植片対白血病効果 / 移植片対宿主病 / 同種抗原応答性T細胞 / 造血幹細胞移植 / 免疫抑制剤 / 免疫再構築 |
研究開始時の研究の概要 |
同種造血幹細胞移植後の免疫抑制療法である移植後シクロフォスファミド療法(PTCy)は有望な移植後の免疫抑制療法であるが、その免疫学的機序には不明な点が多く改善の余地がある。本研究では、PTCyを用いたマウスの移植モデルを用い、PTCyが各免疫細胞の移植後再構築に与える影響を評価し、PTCyが同種免疫反応に影響を与える免疫学的な仕組みを解明する。これを踏まえ、PTCyの最適な用法用量やPTCyの効果を高めることができる併用薬を明らかにすることで、PTCyの最適化を図る。得られた成果は、将来的に、ヒトにおける検証を経て患者の予後改善など社会的意義を期待できる、新たな免疫抑制療法としての確立を図る。
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研究実績の概要 |
本研究課題では、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病(GVHD)を予防するための免疫抑制療法として既に実用化されている、移植後3・4日目にシクロフォスファミドを投与する免疫抑制療法(PTCy)が、ドナー由来リンパ球によって引き起こされる移植後のGVHDや移植片対白血病効果(GVL効果)といった同種免疫反応に与える影響やその免疫学的メカニズムを解明するとともに、最適化されたPTCyの条件を明らかにすることを目的としている。 既に構築したマウスを用いた移植モデルを用いて、2022年度はPTCyを行ったマウスと行っていないマウスのそれぞれにおけるGVHDの程度やPD-1を発現する同種抗原応答性のドナー由来T細胞の量的評価を行った。また、このモデルに腫瘍細胞を投与することで、GVL効果発現下におけるPD-1発現同種抗原応答性ドナー由来T細胞の量的評価を行った。これらの結果から、移植後のGVL効果やGVHDと正の相関関係を持つことを明らかにし、同時に、PTCyがこれら同種抗原応答性のドナー由来T細胞を減弱させることを明らかにした。この知見によって、PTCyがGVHDを減弱するとともに、GVL効果を減弱しうることを動物モデルで明らかにした。これらの結果をもとに、B細胞や制御性T細胞といった他の細胞腫においても同様の解析を行うことで、PTCyがGVHDやGVL効果に影響を与えている免疫学的メカニズムの解明を図ることが期待できる。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究の目的を達成するうえで必要となる移植後免疫再構築の評価を行う方法を、T細胞において確立することができた。研究計画は順調に進展していると考えている。
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今後の研究の推進方策 |
本年度では、2022年度における成果を論文発表するとともに、確立した評価モデルを移植後の免疫再構築に関連する他の細胞腫においても展開し、PTCyがGVHDやGVL効果に影響を与えている免疫学的メカニズムの解明を図る。明らかにしたメカニズムをもとに、GVL効果の減弱を押さえながらGVHDを抑制することができる、最適化されたPTCyの条件に関する検討を目指す。
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