| 研究課題/領域番号 |
22K15585
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
原田 陽平 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (30791579)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | T-REMD / HER2ダイマー / MDシミュレーション / VUS / HER2 / がんゲノム医療 / 分子動力学シミュレーション |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんのゲノム情報を個別化医療に役立てる、がんゲノム医療が普及しているが、検査結果から恩恵を受けられる患者の割合は未だ少ない。結果をさらに活かすためには、病的意義が不明の遺伝子バリアント(VUS)の効率的な機能解析が重要であり、今回スーパーコンピューターによる分子動力学シミュレーション解析という手法を用いて課題解決に取り組む。本研究では我々の以前の研究結果をベースとして、HER2遺伝子の細胞外ドメインのVUSの機能解析を主に対象として研究を行う。研究は病原性の可能性が高いVUSを効率的に抽出した後、活性化メカニズム毎に分類してベストな治療アプローチを探索するというフローで実施する。
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| 研究実績の概要 |
シミュレーションの計算において、昨年実施したHER2ダイマーの初期構造決定の結果を解析した結果、病原性バリアントの解析を実施していくにあたって、初期構造としていくつかの出発構造を設定する事を考えた。特に、HER2ホモダイマーとHER2-EGFRヘテロダイマーはそのダイマー状態の構造の報告がなく、構造における信頼性を高めるために温度レプリカ交換分子動力学法(T-REMD)を実施して、それらのダイマーがとりうる構造パターンを広く探索した。
その結果、通常MDで行った結果から得られた複数の構造パターンによる空間内で、T-REMDによって得られる構造のパターンをほぼカバーできている事がわかった。したがって、T-REMDのシミュレーションの構造は熱で構造が壊れている可能性も考慮して、通常MDシミュレーションの構造を使用していく事を判断した。
HERタンパクにおける病的バリアントを対象としたシミュレーションを行っていくための初期構造として、通常MDで得られた構造から代表構造としてHER2ホモダイマーを5種類、HER2-EGFRヘテロダイマーを5種類、HER2-HER3ヘテロダイマーから3種類を選択した。それに対して野生型を含む13のバリアントに対して、169通りの組み合わせで、5 equilで1マイクロ秒のシミュレーションをそれぞて実施して計算を完了させた。
また、同様にHER2モノマーに関しても、野生型を含む13のバリアントに対しても、13種類のバリアントに対してのMDシミュレーションの計算を実施して完了した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
シミュレーションの実施にあたって、タンパクのサイズが大きいため仮想原子を一部使用したシミュレーションが必要であったことなどから、通常のMDシミュレーションに比べて計算時間を多く要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
計算の完了に遅れが生じてしまったものの、病的バリアントの計算が昨年度中に完了したため、順次その計算結果の解析を進めていき、今年度内に解析結果をまとめていく予定である。
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