| 研究課題/領域番号 |
22K15600
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
村岡 優 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (20596887)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | リキッドバイオプシー / cell free DNA / デジタルPCR / TERT promoter変異 / 肝細胞癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
癌に対する薬物治療の課題のひとつは、治療反応性と治療抵抗性の早期評価にある。近年、癌診療における非侵襲的な解析方法として、リキッドバイオプシー（液体生検）が注目されている。血液中にはDNA以外にも蛋白、RNA、エクソソームなどの腫瘍由来因子が含まれリキッドバイオプシーのターゲットとなる。
切除不能な進行肝細胞癌に対する薬物治療効果は症例によるばらつきがみられる。肝細胞癌に対する薬物治療の有効例と不応例で、治療前の腫瘍生検組織からの癌関連因子の比較と、同一症例の治療前と治療中の末梢血中の腫瘍関連因子の検出量の比較により、治療の反応性を治療開始後早期に予測する。
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| 研究実績の概要 |
血液中の癌由来因子としてcirculating tumor DNA (ctDNA)に注目し、簡便で低ランニングコストであるデジタルPCR（dPCR）を用いた検討を実施してきた。肝細胞癌（HCC）の遺伝子異常のなかで、最も高頻度に認める変異はTERT promoter変異であり、リキッドバイオプシーのターゲット因子となり得る。
アテゾリズマブ＋ベバシズマブ (AB)療法中にみられるTERT promoter変異陽性のcell free DNA (Mutant DNA)量を検討した。同変異陽性21例の検討ではAB療法2コース目以降にMutant DNAが減少するResponderが有意に良好なProgression free survivalと関連していた（P＜0.001）。
近年多くの癌で免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が使用され、CTNNB1変異とICIの治療反応性不良との関連が指摘されている。The Cancer Genome Atlas （TCGA）ではHCCにみられるCTNNB1変異は約40塩基の範囲に集中し、代表的な121A>Gと133T>C変異に注目した。人工DNAを用いた検討で両変異のMutant DNAを一度に定量する方法を確立した。
遺伝子変異以外にDNAのメチル化が発癌に注目されている。TCGAより癌特異性の高いメチル化領域としてSEPT9のCpG領域（Chr17:75369657）に注目した。異なる分化度の肝細胞癌組織を用いてSEPT9領域のメチル化頻度を確認したところ、中分化・低分化型の腫瘍においてメチル化が高頻度にみられた。
今回注目したTERT promoter、CTNNB1変異、SEPT9メチル化以外にHCCの発癌、悪性度に関連するターゲット因子が同定されれば複数の因子を検出するマルチプレックスの検査方法を構築できる可能性がある。
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