腫瘍組織滞在性メモリーT細胞の新規記憶維持メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K15603
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2023); 名古屋大学 (2022)
• 研究代表者: 杉山 大介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90759375)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 組織滞在性メモリーT細胞 / がん免疫応答 / CD8陽性T細胞

研究開始時の研究の概要

がんに対する治療法としてがん免疫療法が確立され、難治性がん患者に一定の恩恵を与えている。がん免疫療法の治療効果は腫瘍組織滞在性メモリーT細胞の存在率と相関している。一方で、この細胞集団のメモリー機能が組織においてどの様に維持されているかは明らかにされていない。本研究課題では、免疫療法による腫瘍消失／再発マウスモデルを用い、組織に浸潤する細胞集団および発現遺伝子を網羅的に解析することで、組織滞在性メモリーT細胞のメモリー機能維持に寄与する新規分子および新規細胞集団の同定を目的とする。本研究成果により、組織滞在性メモリーT細胞に着目した新たながん免疫療法の確立につなげる。

研究実績の概要

本研究では、腫瘍組織滞在性メモリーT細胞のメモリー維持機構を解明するため、免疫療法による腫瘍消失/再発マウスモデルを用いた検討を行う。これまでの担がんマウスモデルを用いた研究成果より、免疫療法による腫瘍消失部位と腫瘍非接種側部位の両側に腫瘍接種を行ったところ、腫瘍消失部位では腫瘍退縮が見られたのに対し、非接種部位では腫瘍生育が観察されたこと、さらに再接種後の腫瘍再発の阻止がみられたマウスについて、再度腫瘍接種を試みたところ、腫瘍消失初期から3ヶ月後にもかかわらず腫瘍再発が阻止されたことを見出している。これらの結果から、組織滞在性メモリーT細胞のメモリー維持機構は腫瘍接種部位にて構築されること、そのメモリー機能は抗原暴露により保持できる可能性があることが示唆された。本年度は、これらの作用メカニズムの解明に向け、特定の組織に存在する免疫細胞を長期的に追跡できる新規マウスモデルの構築を試みた。また、新規マウスモデル構築後の詳細な解析に向けたオミクス解析の構築を試み、データベースから特定の免疫細胞のトランスクリプトーム解析を実施できることを確認した。一方で、所属研究室が変更になり実験系の再構築が必要となったため、来年度に新規マウスモデルの構築を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本年度途中から所属研究室が変更になり実験系の再構築が必要となったため、本年度に遂行予定の実験を進めることができなかった。そのため、組織特異的免疫細胞を追跡可能な新規マウスモデルの構築に遅延が生じている。

今後の研究の推進方策

組織特異的免疫細胞を追跡可能な新規マウスモデルを構築するため、任意のタイミングで遺伝子のON/OFFが可能な遺伝子制御システムを構築する。それをマウスに導入し、腫瘍接種部分の免疫細胞を長期的に追跡できるマウスモデルを作成する。免疫療法後の任意のタイミングで組織に存在する滞在性T細胞を解析し、抗腫瘍免疫応答後に組織に長期滞在するのか、あるいは末梢やリンパ組織から循環されるのかを明らかにし、腫瘍組織滞在性メモリーT細胞の発生メカニズムの解明につなげる。