| 研究課題/領域番号 |
22K15651
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分51030:病態神経科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
上野 真一 順天堂大学, 医学部, 助教 (40875944)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / 血液脳関門 / 多系統萎縮症 / 進行性核上性麻痺 / αシヌクレイン / ダイナミック造影MRI / バイオマーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病(PD)はα-シヌクレイン(AS)の蓄積が関与する神経変性疾患で、患者は多彩な神経障害に苦しむが疾患修飾療法はない。異常構造型ASはβシート構造を有し、正常型を巻きこむ凝集連鎖により線維化し神経変性を引き起こし、神経回路に沿って伝播すると想定される。しかし病変は全身に広がるため、血液を介した伝播が重要と考え、血清に循環する微量ASシード検出に成功した(特願2018-159694)。そして脳と末梢組織には血液脳関門(BBB)という関所が存在し、ASシードがどのようにBBBを通過し進展するのか未解である。そこで我々はPDとBBB機能破綻との関連に着目した病態解明と治療開発を提案する。
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| 研究実績の概要 |
パーキンソン病(PD)は、α-シヌクレイン(AS)が脳のみならず全身に蓄積する神経変性疾患で、脳内ではレヴィ小体というASの凝集体を形成することが、疾患を特徴づける重要な病理学的メカニズムである。そして我々のグループでは、PD患者血中から微量なASシードを検出することに成功した。そのため血液中にASシードが存在するPDでは血液を介した病態進展形式が存在することが想定される。しかし、血液から脳への物質搬送はBBBという関所を通過する必要があり、いかにして血液ASシードが脳から全身へ、全身から脳へ通過するのかを明らかにする必要がある。それらのことから、患者個々人により症状の表現型や進行の速度が異なるといった多様なPD病態は、血液を介した病態進展メカニズムの基となりうるBBBの破綻が鍵になると考え、本研究計画を遂行した。
まず、本年度はPD3例、多系統萎縮症2例、進行性核上性麻痺1例についてダイナミック造影MRIを撮影し各疾患毎の造影剤漏出の程度を解析した。PDでは既報通り後頭葉などの血流低下がみられる傾向にあったが、しかし症例数が少ないためか疾患特異的な傾向が得られていないため、今後症例数の蓄積を行う。各症例の血液、髄液検体のサンプリングは完了しており、症例数が集まった時点で解析を一斉に行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は合計6例についてダイナミック造影MRIを撮影し、既に血液や髄液のサンプリングも終了している。放射線科や神経病理部とも連携して、検査手順の簡便化や今後の剖検脳解析の準備を整っている。そのため今後さらなる症例の蓄積を行うことが加速することが期待される。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在進めているMRIの結果をもって疾患特異的な漏出部位が特定されれば、剖検脳を解析しBBB障害の程度と部位を観察する。さらに患者から得られた血液、髄液を用いてGFAP、S100β、NSEといったBBB関連マーカーと組み合わせて病態をマルチモーダルに解析する予定である。マウスモデルの準備も並行して進めており、マウスに対するASシードの線条体への投与は既に手技として獲得している。臨床研究における症例の蓄積とともに、マウスモデルでの基礎的な側面からメカニズムを解析する予定である。
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