| 研究課題/領域番号 |
22K15663
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
長屋 聡美 金沢大学, 保健学系, 助教 (00882309)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | 異常トロンビン / アンチトロンビン抵抗性 / トロンボモジュリン抵抗性 / 血栓傾向 / 血栓形成 / 異常プロトロンビン / プロトロンビン / トロンボモジュリン結合障害 / 血栓症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血液凝固因子トロンビンは血管内皮細胞上のトロンボモジュリンと結合し、抗凝固因子のプロテインCを活性化することで、抗凝固作用を発揮する。一方で、トロンボモジュリン結合障害（TMR：thrombomodulin resistance）を有する異常プロトロンビンが血栓症の原因となるのか、またその血栓形成の分子学的機構は未だ明らかではない。そこで本研究では、TMR型異常プロトロンビンの血栓形成機構をin vitroおよびin vivoで解析する。本研究によりTMR型異常プロトロンビンの血栓形成機序が解明されれば、現時点では原因不明とされる血栓症の診断や新しい治療薬の開発などに貢献できると期待される。
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| 研究成果の概要 |
先天性プロトロンビン (PT)異常症家系において同定された無症候性のPT Himi (M380TとR431Hの複合ヘテロ接合体)のリコンビナントPTを作製し、異常PTの分子特性を評価した。M380Tは凝固活性が著しく低下しており、ATRおよびトロンボモジュリン抵抗性 (TMR)を有している可能性が示された。一方で、R431Hは凝固活性の低下は中程度であり、ATRはなくTMRを有している可能性が明らかとなった。したがって、M380TおよびR431H変異に起因する出血傾向は、それらの異常PTが有するATRやTMRという易血栓性の性質によりバランスがとられて、発端者は無症候性になった可能性がある。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、異常プロトロンビン (PT)の易血栓性の性質であるアンチトロンビン抵抗性 (ATR) とトロンボモジュリン抵抗性 (TMR)に着目した。異常PTは出血性や血栓性など相反する性質を有し、どちらの性質に偏るかによって、患者の臨床症状も様々である。PTおよびその活性化タンパク質であるトロンビンは、凝固関連因子との様々な相互作用を介して、止血作用、抗凝固作用、線維素溶解などを調節している。PT Himiで同定されたM380TとR431Hの特性を詳しく解析することにより、新しい血栓性素因の発見や、現時点では原因不明とされる血栓症の診断につながる可能性がある。
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