| 研究課題/領域番号 |
22K15686
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
中村 吉秀 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (80933481)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / 肺動脈性肺高血圧症 / ダントロレン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)対してカルモジュリン(CaM)のリアノジン受容体（RyR2）への結合を薬理学的に強固にすることにより、RyR2の4量体構造を安定化させCa2+漏出を阻止し、右心不全への進展を抑制し予後を改善させるという新しい発想に基づいた治療法を確立することである。
i)モノクロタリン単回皮下注PAHモデルおよび肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成し、ダントロレン慢性投与により右室の肥大・拡大は抑制されるか検討する。
さらにRyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラットを用いて、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを検証する。
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| 研究実績の概要 |
i) [MCT誘発性ラットモデル] モノクロタリン(MCT、60mg/kg、単回皮下注）にてPAHモデルを作成し、ダントロレン慢性投与(DAN、100mg/kg/day, 経口)の右室肥大・拡大抑制効果、予後改善効果を検証した。その結果、MCT群では右室の肥大・拡大、死亡率の増加を認めたが、DAN投与によりいずれも抑制された。左室心筋細胞のサイズは各群で差はなかったが、右室心筋細胞サイズはMCT群で大きく、DAN投与により正常化した。またMCT群ではz-line上のCaMの減少（RyR2からのCaM解離）と核内CaMの増加が示されたが、DAN投与によりCaMの移行が抑制されていた。
ii) [肺動脈縮窄（PAB）ラットモデル]
純粋に右室の圧負荷が右室肥大・拡大、生命予後に及ぼす影響と、RyR2からのCaM解離→Ca2+漏出抑制のrescue効果を評価する目的で、肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成した。その結果、右室収縮期圧はDAN投与の有無に関わらずPABにより同程度まで上昇していたが、DAN投与により右室の肥大・拡大は抑制され、右室心筋細胞サイズも縮小した。
iii) [遺伝的CaM解離抑制ラットモデル] 独自に開発した「RyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラット(RyR2 V3580K KIラット)；作成済」を用いて、「RyR2からのCaM解離」を選択的に抑制することが、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを実験的に検証した。その結果本ラットモデルで明らかな予後の改善は認めなかった。また右室の拡大、左室のD shape化は１週間程度KIラットの方が遅かったものの、右室心筋サイズは最終的には有意差を認めなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
MCTモデルについては実験が完了しているものの、遺伝子改変ラットにて有効な結果が出なかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
sugen-hypoxiaによる肺高血圧モデルでの実験を検討する。
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