| 研究課題/領域番号 |
22K15686
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52010:内科学一般関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
中村 吉秀 山口大学, 医学部, 助教(特命) (80933481)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 肺高血圧 / リアノジン受容体 / カルモジュリン / ダントロレン / ryanodine receptor / calmodulin / pulmonary hypertension / dantrolene / 肺高血圧症 / 肺動脈性肺高血圧症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は、肺動脈性肺高血圧症(PAH)対してカルモジュリン(CaM)のリアノジン受容体（RyR2）への結合を薬理学的に強固にすることにより、RyR2の4量体構造を安定化させCa2+漏出を阻止し、右心不全への進展を抑制し予後を改善させるという新しい発想に基づいた治療法を確立することである。
i)モノクロタリン単回皮下注PAHモデルおよび肺動脈縮窄（PAB）モデルを作成し、ダントロレン慢性投与により右室の肥大・拡大は抑制されるか検討する。
さらにRyR2に対するCaM結合親和性を増強したknock-in（KI）ラットを用いて、右室肥大・拡大の抑制、生命予後の改善につながるかを検証する。
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| 研究成果の概要 |
本研究はCaMのRyR2への結合を強固にすることにより、圧負荷がかかる状況下でも右室肥大から右心不全への進展を抑制し予後を改善させる治療を目的とした。
MCT誘発性ラットモデルにおいてダントロレンは、RyR2からのCaMの解離抑制を介して、右室心筋の肥大を抑制しつつ、右心機能を保ち、著しく予後を改善した。肺動脈縮窄（PAB）ラットモデルにおいて、ダントロレンの投与は、右室心筋の肥大を抑制し、右心機能を維持した。一方で、我々が開発したCaMのRyR2へのみの親和性を高めたRyR2 V3580K SD-ratでは、効果は認めなかった。このラット自体に問題があると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、RyR2に対するCaMの結合親和性増強→CaM解離、Ca2+漏出抑制→右心肥大抑制→右心不全の阻止、という明確な機序に基づき、従来の肺血管抵抗でなく、右室機能保持をターゲットとした点が意義がある。PAHは今なお難病に分類され生命予後も不良な難治性疾患であり、新規治療法の開発は喫緊の課題である。この点、ダントロレンは安全性が高く、従来の血管拡張療法との併用も可能である点でも、本研究は臨床的意義がある。
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