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多発性硬化症患者iPS細胞を用いた血液脳関門破綻候補遺伝子の同定とその臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K15711
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52020:神経内科学関連
研究機関山口大学

研究代表者

西原 秀昭  山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50780798)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
キーワード多発性硬化症 / iPS細胞 / 血液脳関門 / 免疫細胞浸潤
研究開始時の研究の概要

近年多発性硬化症の疾患感受性遺伝子が内皮細胞に局在していると指摘されており,血液脳関門(blood-brain barrier:BBB)構成内皮細胞は新規の治療標的を発見する興味深い候補である.ただし,患者BBBサンプルのアクセスが困難であるためにBBBの研究は進んでいない.本研究では,MS患者iPS細胞由来BBBモデルを使用することで,MS患者のBBBに遺伝的な異常が存在するかを明らかにし,BBB破綻の責任遺伝子を同定することを目的としている.BBB破綻の標的分子は,これまでの免疫細胞を標的とした治療とは全く異なる,BBB安定化をターゲットとした新規MS治療薬開発につながる.

研究成果の概要

多発性硬化症(multiple sclerosis:MS)では血液脳関門(blood-brain barrier:BBB)の破綻が病態に関与しているが,患者サンプルのアクセスが困難であることで研究が進んでいない.本研究では,iPS細胞を用いて患者由来BBBモデルを作製することで,BBB破綻が直接的にMS病態に関与することを示した.また,MSでのBBB破綻に関わる候補分子を同定し,その機能解析を実施した.

研究成果の学術的意義や社会的意義

BBB破綻が直接的にMS病態に関わることを示した本研究成果は,これまでの免疫細胞を主体としてきたMSの病態理解とは全く別の,BBB破綻を中心とした病態解明,創薬標的の確立につながる.また,患者のBBBをin vitroに再現できることから,患者由来モデルはBBBを強固にする治療標的のスクリーニングとしての活用が期待される.BBBの破綻はMSのみならず,認知症をはじめとした数多くの神経疾患で共通して観察される現象であることから,その学術的・社会的意義は極めて大きい.

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 7件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Bern/University of Lausanne(スイス)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Rochester/University of Wisconsin Madison(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Muenster(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Biological Research Centre(ハンガリー)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Theodor Kocher Institute/University of Bern(スイス)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] SARS-CoV-2 infects epithelial cells of the blood-cerebrospinal fluid barrier rather than endothelial cells or pericytes of the blood-brain barrier2023

    • 著者名/発表者名
      Studle Chiara、Nishihara Hideaki、Wischnewski Sven、Kulsvehagen Laila、Perriot Sylvain、Ishikawa Hiroshi、Schroten Horst、Frank Stephan、Deigendesch Nikolaus、Du Pasquier Renaud、Schirmer Lucas、Probstel Anne-Katrin、Engelhardt Britta
    • 雑誌名

      Fluids and Barriers of the CNS

      巻: 20 号: 1 ページ: 76-76

    • DOI

      10.1186/s12987-023-00479-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Differentiation of Human Induced Pluripotent Stem Cells to Brain Microvascular Endothelial Cell-Like Cells with a Mature Immune Phenotype2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Kinya、Engelhardt Britta、Nishihara Hideaki
    • 雑誌名

      Journal of Visualized Experiments

      巻: 195 号: 195

    • DOI

      10.3791/65134

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The choroid plexus acts as an immune cell reservoir and brain entry site in experimental autoimmune encephalomyelitis2023

    • 著者名/発表者名
      Lazarevic Ivana、Soldati Sasha、Mapunda Josephine A.、Rudolph Henriette、Rosito Maria、de Oliveira Alex Cardoso、Enzmann Gaby、Nishihara Hideaki、Ishikawa Hiroshi、Tenenbaum Tobias、Schroten Horst、Engelhardt Britta
    • 雑誌名

      Fluids and Barriers of the CNS

      巻: 20 号: 1 ページ: 39-39

    • DOI

      10.1186/s12987-023-00441-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] High levels of endothelial ICAM-1 prohibit natalizumab mediated abrogation of CD4+ T cell arrest on the inflamed BBB under flow in vitro2023

    • 著者名/発表者名
      Soldati Sasha、Bar Alexander、Vladymyrov Mykhailo、Glavin Dale、McGrath James L.、Gosselet Fabien、Nishihara Hideaki、Goelz Susan、Engelhardt Britta
    • 雑誌名

      Journal of Neuroinflammation

      巻: 20 号: 1

    • DOI

      10.1186/s12974-023-02797-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Rebuilding insight into the pathophysiology of Alzheimer's disease through new blood-brain barrier models2023

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Kinya、Nshihara Hideaki
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: 19 号: 9 ページ: 1954-1960

    • DOI

      10.4103/1673-5374.390978

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with predominant truncal muscle weakness: a retrospective case series2023

    • 著者名/発表者名
      Nemoto J, Nishihara H, Yasuhi T、Sato R, Koga M, Kanda T, Nakamori M.
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 14 ページ: 1277337-1277337

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1277337

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 多巣性運動ニューロパチー8例の臨床的特徴と長期経過2023

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Joe、Shimizu Fumitaka、Maeda Toshihiko、Nishihara Hideaki、Koga Michiaki、Kanda Takashi
    • 雑誌名

      臨床神経学

      巻: 63 号: 4 ページ: 209-213

    • DOI

      10.5692/clinicalneurol.cn-001810

    • ISSN
      0009-918X, 1882-0654
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Modular μSiM: A Mass Produced, Rapidly Assembled, and Reconfigurable Platform for the Study of Barrier Tissue Models In Vitro2022

    • 著者名/発表者名
      McCloskey Molly C.、Kasap Pelin、Ahmad S. Danial、Su Shiuan‐Haur、Chen Kaihua、Mansouri Mehran、Ramesh Natalie、Nishihara Hideaki、Belyaev Yury、Abhyankar Vinay V.、Begolo Stefano、Singer Benjamin H.、Webb Kevin F.、Kurabayashi Katsuo、Flax Jonathan、Waugh Richard E.、Engelhardt Britta、McGrath James L.
    • 雑誌名

      Advanced Healthcare Materials

      巻: 11 号: 18 ページ: 2200804-2200804

    • DOI

      10.1002/adhm.202200804

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Modeling Brain Vasculature Immune Interactions In Vitro2022

    • 著者名/発表者名
      Lyck Ruth、Nishihara Hideaki、Aydin Sidar、Soldati Sasha、Engelhardt Britta
    • 雑誌名

      Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine

      巻: - 号: 9 ページ: a041185-a041185

    • DOI

      10.1101/cshperspect.a041185

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Intrinsic blood-brain barrier dysfunction contributes to multiple sclerosis pathogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Nishihara Hideaki、Perriot Sylvain、Gastfriend Benjamin D、Steinfort Marel、Cibien Celine、Soldati Sasha、Matsuo Kinya、Guimbal Sarah、Mathias Amandine、Palecek Sean P、Shusta Eric V、Pasquier Renaud Du、Engelhardt Britta
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 145 号: 12 ページ: 4334-4348

    • DOI

      10.1093/brain/awac019

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Modeling blood-brain barrier dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara, Kinya Matsuo, Satoru Morimoto, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      CVB2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] iPS cell-derived Blood-Brain Barrier (BBB) Model: targeting the BBB for diagnosis and treatment2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara
    • 学会等名
      Seminar at TKI
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 日本人多発性硬化症患者には血液脳関門を破綻する遺伝的素因が存在するか?2023

    • 著者名/発表者名
      西原 秀昭
    • 学会等名
      第35回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 多発性硬化症における血液脳関門破綻に関連する標的分子の機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      松尾欣哉, 西原秀昭, David Francisco, Remy Bruggmann, Britta Engerhalt
    • 学会等名
      第35回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 多発性硬化症患者では血液脳関門構成内皮細胞が免疫細胞の中枢神経浸潤を促進する2023

    • 著者名/発表者名
      西原 秀昭,松尾 欣哉,Maud Bagnoud,Robert Hoepner,Andrew Chan,Fabien Gosselet, Britta Engelhardt
    • 学会等名
      第35回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] iPS cell-derived Blood-Brain Barrier (BBB) Model: targeting the BBB for diagnosis and treatment2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara
    • 学会等名
      第35回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Functional analysis of potential target molecules related to blood-brain barrier breakdown in multiple sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Kinya Matsuo, Hideaki Nishihara, David Francisco, Remy Bruggmann, Britta Engerhalt.
    • 学会等名
      第65回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Modeling blood-brain barrier dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara, Kinya Matsuo, Satoru Morimoto, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      64th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Modeling blood-brain barrier dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara, Kinya Matsuo, Satoru Morimoto, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      第63回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Modeling blood-brain barrier dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara, Kinya Matsuo, Satoru Morimoto, Hideyuki Okano
    • 学会等名
      Cerebral Vascular Biology meeting CVB 2023 UPPSALA
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 疾患由来血液脳関門モデル 多発性硬化症の病態解明に向けて2022

    • 著者名/発表者名
      西原 秀昭
    • 学会等名
      第34回日本神経免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Intrinsic blood-brain barrier dysfunction contributes to multiple sclerosis pathogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Nishihara
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] iPS-BBB研究所

    • URL

      https://ipscs-bbb.com

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2025-01-30  

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