遺伝性ニューロパチーの新規ターゲットパネル解析システムの構築

• 研究課題/領域番号: 22K15713
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 吉村 明子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (00934407)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 遺伝性ニューロパチー / 網羅的遺伝子解析 / ターゲットパネル / 次世代シークエンサー / ターゲットパネル解析 / Charcot-Marie-Tooth 病

研究開始時の研究の概要

遺伝性ニューロパチーの代表であるCharcot-Marie-Tooth病(CMT)は約2,500人に1人が発症する、臨床的、遺伝的に多様な遺伝性神経疾患である。本研究の目的はCMTの診断率の向上を目指して、網羅的遺伝子解析をより効率的に行うための改良を行う。具体的には、現行の72の対象遺伝子を再検討し、解析対象を拡大させた新しいターゲットパネル解析システムを構築することである。また、さらなる詳細な分子疫学データや遺伝子毎の臨床的遺伝学的特徴を明らかにし、CMT治療法開発のための基盤情報を構築する。

研究実績の概要

本研究の目的は(A) 遺伝性ニューロパチーの代表であるCharcot-Marie-Tooth病(CMT)の診断率の向上を目指して、網羅的遺伝子解析をより効率的に行うための改良と、(B)さらなる詳細な分子疫学データや遺伝子毎の臨床的遺伝学的特徴を明らかにし、CMT治療法開発のための基盤情報を構築することである。
まず（A）については、これまで実施してきたターゲットパネルCMT関連72遺伝子や、陰性例について実施してきた全エクソーム解析(whole exome sequencing: WES)での結果を踏まえて再検討し、新たにMORC2, NEFH, BAG3, POLG, SOD1などCMT及び遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー(HSAN)を含む遺伝性ニューロパチー103遺伝子を対象とした新規ターゲットパネルを構築した。
(B)については、構築したパネルを使用し全国から依頼のあった新規のCMT疑い症例およそ400例の解析を実施し、より多くの遺伝子を効率的に解析できた。またさらにRepeat-Primed PCRやLong-range PCR等により、これまでの陰性例についてリピート伸長解析も進め、RFC1リピート伸長やNOTCH2NLCリピート伸長を同定し、その臨床的特徴も踏まえて学術論文にて発表した(Frontiers in Neurology, 2022; Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2023)。その他NEFHやPOLR3Bなどについて臨床的遺伝学的特徴をまとめて学術論文にて発表した(Journal of Human Genetics, 2022; Annals of Clinical and Translational Neurology, 2022)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CMT及びHSANを含む遺伝性ニューロパチー103遺伝子を対象とした新規ターゲットパネルを構築した。このパネルを用いて、新規のCMT疑い症例およそ400例の解析が継続して実施できており、順調である。
陰性症例についてリピート伸長解析も進め、RFC1リピート伸長やNOTCH2NLCリピート伸長を同定した。

今後の研究の推進方策

次年度も新規CMT疑い症例300から400例の解析を実施予定である。
新規変異については、segregation解析やIn silico解析を進め、変異の病的意義を検証する。
またリピート伸長異常についてもさらなる解析を進める。
過去の解析データも含め、遺伝子毎の臨床的遺伝学的特徴を明らかにし、論文化を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical phenotypic diversity of NOTCH2NLC-related disease in the largest case series of inherited peripheral neuropathy in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun-Hui、Yoshimura Akiko、Dozono Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Nakamura Tomonori、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Sone Jun、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 巻: - 号: 8 ページ: 622-630
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel de novo POLR3B mutations responsible for demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun‐Hui、Yoshimura Akiko、Kitao Ruriko、Morimoto Takehiko、Taniguchi Takaki、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Okamoto Yuji、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 9 号: 5 ページ: 747-755
  • DOI: 10.1002/acn3.51555
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly patients with suspected Charcot-Marie-Tooth disease should be tested for the TTR gene for effective treatments (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Takaki、Ando Masahiro、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuda Nozomu、Yamamoto Mamoru、Dohi Eisuke、Takahashi Makoto、Yoshino Masanao、Nomura Taichi、Matsushima Masaaki、Yabe Ichiro、Sanpei Yui、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Nakagawa Masanori、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 6 ページ: 353-362
  • DOI: 10.1038/s10038-021-01005-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Genetic Analyses of Inherited Peripheral Neuropathies in Japan: Making Early Diagnosis Possible (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Taniguchi Takaki、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Hobara Takahiro、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Okamoto Yuji、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 7 ページ: 1546-1546
  • DOI: 10.3390/biomedicines10071546
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An NEFH founder mutation causes broad phenotypic spectrum in multiple Japanese families (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Okamoto Yuji、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Takei Jun、Taniguchi Takaki、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Nakagawa Hiroto、Sonoda Ken、Yamashita Toru、Tamura Akiko、Terasawa Hideo、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: - 号: 7 ページ: 399-403
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01019-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel heterozygous variants of SLC12A6 in Japanese families with Charcot-Marie-Tooth disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Taniguchi Takaki、Takei Jun、Takeuchi Mika、Hiramatsu Yu、Shimizu Fumitaka、Kubota Masaya、Takeshima Akari、et al.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 9 号: 7 ページ: 902-911
  • DOI: 10.1002/acn3.51603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Yu、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Yuan Jun-Hui、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: - 号: 8 ページ: 4129-4140
  • DOI: 10.1007/s00415-022-11026-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic and clinical features of cerebellar ataxia with RFC1 biallelic repeat expansions in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui H.、Yoshimura Akiko、Higashi Shuntaro、Takeuchi Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Nagai Masahiro、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13 ページ: 952493-952493
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.952493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-type RFC1 repeat expansions as the most common cause of hereditary sensory and autonomic neuropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuan Jun-Hui、Higuchi Yujiro、Ando Masahiro、Matsuura Eiji、Hashiguchi Akihiro、Yoshimura Akiko、Nakamura Tomonori、Sakiyama Yusuke、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.986504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic spectrum and founder effect of non-dystrophic myotonia: a Japanese case series study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuan Jun-Hui、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Ando Masahiro、Yoshimura Akiko、Nakamura Tomonori、Sakiyama Yusuke、Takashima Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 269 号: 12 ページ: 6406-6415
  • DOI: 10.1007/s00415-022-11305-6
  • 査読あり
• [学会発表] 日本におけるCharcot-Marie-Tooth病の包括的遺伝子解析及び遺伝学的特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村明子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会