グリオゾームを介する視神経脊髄炎増悪機構の解明と再発重症化予測バイオマーカー開発

• 研究課題/領域番号: 22K15717
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 視神経脊髄炎 / 脱髄疾患 / アストログリア / エキソソーム / バイオマーカー / コネキシン / 神経炎症 / 重症化 / 脱髄 / エクソソーム / 急性炎症 / ギャップ結合 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / グリア線維性蛋白 / イソフォーム / マイクロRNA / グリア炎症 / 神経免疫疾患

研究開始時の研究の概要

本研究では、血清 GJA1-29k + GFAP + astrogliosome の脱髄における役割を明らかにするために以下の研究を行う。①NMO 血清、モデルマウス血清、AQP4-IgG 処理培養アストログリア上清で、Cx43低分子量 isoform 発現 GFAP + astrogliosome と含有する miR を解析し、ヒトリンパ球やマウス脾細胞への作用を検討することで炎症増幅機構を解明し、②重症度や再発までの期間、マウス病理所見との関連を検討する。以上により、血清 GJA1-29k + GFAP + astrogliosome を再発重症化予測マーカーとして確立する。

研究成果の概要

視神経脊髄炎(NMO)では、健常対照(HC)に比し血清エキソソームのconnexin 43 isoformのGJA1-29kが急性再発期に著増する一方、GJA1-11kが再発期・寛解期を通じて有意に低下することを発見した。29k/11k比は再発期に著増し障害度と有意な正相関を示した。マウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)時に脳Cx43が脱落するとともに血清エキソソームGJA1-29kが著増すること、アストログリア特異的・時限的にCx43遺伝子を欠失させるとGJA1-29kの増加が消失しEAEが軽症化した。以上より血清エキソソームの29k/11k比はNMO再発の新炎症バイオマーカーである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NMOでは分子標的療法が臨床応用され、再発はよく抑えられるようになったが、急性期の重症化を軽減する有効な手段が乏しく、再発重症化の血液バイオマーカーは確立していない。本研究はNMO急性期の重症度に関係した全く新しい炎症性バイオマーカーを発見した価値あるものである。血清エキソソーム中のCx43-truncated isoformは、神経炎症の急性期には脳アストログリア由来で、GJA1-29kの増加は神経炎症の重症化に、GJA1-11kは神経炎症の軽減に寄与していると考えられ、病態に関与したバイオマーカーである点で意義が大きい。将来は、これらを標的とした急性期治療への道が開かれることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-LGI4 antibody is a novel juxtaparanodal autoantibody for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Kira J, Ogata H, Imamura T, Mitsuishi M, Fujii T, Kobayashi M, Kitagawa K, Namihira Y, Ohya Y, Maimaitijiang G, Yamasaki R, Fukata Y, Fukata M, Isobe N, Nakamura Y.
  • 雑誌名: Neurology Neuroimmunology and Neuroinflammation 巻: 10(2) 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1212/nxi.0000000000200081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Exosome GJA1-29k is a blood marker for progressive multiple sclerosis reflecting glial inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Mitsuru Watanabe, Satoshi Nagata, Ezgi Ozdemir, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura, Yuri Nakamura
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Serum glial fibrillary acidic protein is useful to predict multiple sclerosis disability progression (2023)
  • 著者名/発表者名: un-ichi Kira, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura, Ayako Sakoda, Yoshie Yamato, Yuki Yanagihara, Yasutaka Iwanaga, Ken-ichiro Yamashita, Akira Yokote, Keiko Haro, Shozo Tobimatsu, Xu Zhang, Tomohiro Imamura
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Plasma/urine exosomal microRNA-203 is a novel least-invasive biomarker for early Alzheimer’s disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Imamura, Jun-ichi Kira, Motohiro Yukitake, Mikio Mitsuishi, Guzailiayi Maimaitijiang, Xu Zhang
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] IgG2 autoantibody relates to IVIg response and onion bulb formation in LGI4+ autoimmune nodopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Xu Zhang, Jun-ichi Kira, Akira Yokote, Ayako Sakoda, Takayasu Mishima, Yoshio Tsuboi, Ryota Sato, Takashi Kanda, Hidenori Ogata, Noriko Isobe, Masaki Kobayashi, Kazuo Kitagawa, Yukihiro Namihira, Yusuke Ohya, Yuko Fukata, Masaki Fukata, Tomohiro Imamura, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Exosomal GJA1-29k translational isoform is a novel blood biomarker for neuroinflammation in neuromyelitis optica (2022)
  • 著者名/発表者名: Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Yuri Nakamura, Mitsuru Watanabe, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Satoshi Nagata, Hiroo Yamaguchi, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura.
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 視神経脊髄炎(NMOSD)再発時の神経障害と関連する新規血液エクソソーム(Ex)マーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: グザリアイ・ママティジャン, 中村優理, 渡邉充, 迫田礼子, 今村友裕, 張旭, 磯部紀子, 吉良潤一.
  • 学会等名: 第34回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] エクソソーム中のコネキシン43(Cx43)低分子量イソフォームとグリア線維性酸性蛋白質(GFAP)は視神経脊髄炎(NMOSD)再発の血液バイオマーカーである (2022)
  • 著者名/発表者名: グザリアイ・ママティジャン, 中村優理, 今村友裕, 渡邉充, 迫田礼子, 張旭, 磯部紀子, 吉良潤一
  • 学会等名: 第12回国際医療福祉大学学会学術大会