患者神経細胞で高発現する早期病態因子に着目した球脊髄性筋萎縮症の病態解析

• 研究課題/領域番号: 22K15739
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 小野寺 一成 愛知医科大学, 加齢医科学研究所, 助教 (80895772)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / iPS細胞 / 運動ニューロン / 骨格筋 / 早期病態

研究開始時の研究の概要

球脊髄性筋萎縮症（Spinal Bulbar Muscular Atrophy: SBMA）は、成人男性に発症する緩徐進行性の下位運動ニューロン変性疾患で根治療法がない。SBMA患者由来iPS細胞由来運動ニューロンモデルを用いた病態解析で、in vitroでSBMAの早期病態を再現し、早期病態関連分子を複数同定した。SBMAの病態では骨格筋との相互作用（神経筋相互作用）が関与する神経変性も示唆されているため、本研究では、患者iPS細胞由来運動ニューロン、および運動ニューロンと骨格筋の共培養系を用いて、早期病態関連分子の受容体を介したSBMAの神経変性機序の解析を行う。

研究実績の概要

SBMA疾患特異的iPS細胞由来運動ニューロンにおけるトランスクリプトーム解析で同定した早期病態関連因子を、健常者運動ニューロンに強制発現することで、神経突起伸長の阻害や、細胞障害などの病態を再現することに成功した。またこれらの因子のshRNAを発現するノックダウンレンチウイルスを作成し、病態をレスキューすることに成功した。これらの因子の阻害薬を用いたレスキューを行っている。また早期病態因子の下流シグナルを同定し、阻害剤を用いた解析を行っており、SBMAの病態解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

同定した早期病態関連因子による運動ニューロンにおけるSBMAの病態の再現、レスキューを確認できており、おおむね順調に進捗していると考えられる。また早期病態因子の下流シグナルを複数同定できている。

今後の研究の推進方策

早期病態関連因子や同定した下流シグナルの阻害薬を用いた病態のレスキューの確認を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Simple and efficient differentiation of human iPSCs into contractible skeletal muscles for muscular disease modeling (2023)
  • 著者名/発表者名: Rashid Muhammad Irfanur、Ito Takuji、Miya Fuyuki、Shimojo Daisuke、Arimoto Kanae、Onodera Kazunari、Okada Rina、Nagashima Takunori、Yamamoto Kazuki、Khatun Zohora、Shimul Rayhanul Islam、Niwa Jun-ichi、Katsuno Masahisa、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Sakurai Hidetoshi、Shimizu Kazunori、Doyu Manabu、Okada Yohei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 8146-8146
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34445-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Oiwa Kotaro、Watanabe Seiji、Onodera Kazunari、Iguchi Yohei、Kinoshita Yukako、Komine Okiru、Sobue Akira、Okada Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 31
  • DOI: 10.1126/sciadv.adf6895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡田 洋平、伊藤 卓治、小野寺 一成
  • 雑誌名: 日本臨床検査医学会誌 巻: 71 ページ: 704-710
• [雑誌論文] Genetic factors affecting survival in Japanese patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study and verification in iPSC-derived motor neurons from patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Tohnai G, Nakatochi M,… Onodera K, Ito T, Okada Y, Okano H, Sobue G
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 号: 10 ページ: 816-824
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330851
  • 査読あり
• [学会発表] Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野寺一成, 下門大祐, 石原康晴, 太田明伸, 宮冬樹, Rashid Muhammad Irfanur, 伊藤卓治, 岡田梨奈, 細川好孝, 道勇学, 祖父江元, 勝野雅央,岡野栄之,岡田洋平
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] A novel reporter, TDP-DiLuc, detects TDP-43 monomerization preceding TDP-43 pathology (2023)
  • 著者名/発表者名: 大岩康太郎, 渡邊征爾, 小野寺一成, 井口洋平, 岡田洋平, 勝野雅央, 山中 宏二
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] EXPLORATION OF PATHOGENIC MOLECULES IN MOTOR NEURON DISEASE USING THE HUMAN IPSC-DERIVED NEUROMUSCULAR MODEL (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Rashid MI, Onodera K, Okada R, Shimojo D, Tanaka S, Katsuno M, Sobue G, Doyu M, Okano H, Okada Y
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の早期病態解明と治療開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野寺一成、下門大祐、石原康晴、太田明伸、Muhammad Irfanur Rashid、伊藤卓治、岡田梨奈、細川好孝、道勇学、祖父江元、勝野雅央、岡野栄、岡田洋平
  • 学会等名: 第22回再生医療学会総会
• [学会発表] 疾患iPS細胞由来神経・筋共培養モデルを用いた運動ニューロン疾患の神経・筋病態の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤卓治、RASHID Muhammad Irfanur、小野寺一成、岡田梨奈、下門大祐、田中智史、勝野雅央、祖父江元、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • 学会等名: 第22回再生医療学会総会
• [学会発表] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs. (2023)
  • 著者名/発表者名: Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y,
  • 学会等名: 第22回再生医療学会総会
• [学会発表] Elucidating early pathophysiology of spinal-bulbar muscular atrophy using disease-specific iPSCs． (2022)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Shimojo D, de Araujo Herculano B, Ishihara Y, Yoda M, Ota A, Yano M, Miya F, Rashid MI, Ito T, Okada R, Tsunoda T, Hosokawa Y, Doyu M, Sobue G, Katsuno M, Okano H, Okada Y,
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Establishment of a more efficient disease model for ALS using feeder-free disease specific iPSCs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Khatun Z, Onodera K, Yamaguchi S, Okada R, Ito T, Rashid MI, Inoue H, Aoki M, Okano H, Doyu M, Okada Y,
  • 学会等名: 第33回日本末梢神経学会学術集会
• [学会発表] 疾患iPS細胞由来神経・筋共培養モデルを用いた運動ニューロン疾患の非細胞自律的神経変性を担う分子病態の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊藤卓治、RASHID Muhammad Irfanur、小野寺一成、岡田梨奈、下門大祐、田中智史、勝野雅央、祖父江元、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • 学会等名: 第33回日本末梢神経学会学術集会