クエン酸回路に着目した産後うつの病態解明研究

• 研究課題/領域番号: 22K15742
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 坂井 舞 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20910425)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 産後うつ / マウスモデル / ミトコンドリア / メタボローム / 代謝

研究開始時の研究の概要

周産期に発症する産後うつは子供の発達に悪影響を及ぼし, その生物学的要因は不明である. 申請者はミトコンドリアの機能に着目し, クエン酸回路および酸化的リン酸化が産後うつの発症に及ぼす影響を明らかにする. 本研究では, 産後うつモデルマウスを確立し, 周産期ストレスが肝臓および脳内のミトコンドリア機能や産後うつに及ぼす影響を明らかにする. さらに, 大規模コホートの食生活情報に基づき, 早期栄養介入による産後うつ症状の改善を動物モデルで検証する. 本研究結果は周産期の母親のメンタルヘルス向上に寄与することが期待される.

研究実績の概要

コホートデータの血漿メタボローム研究から明らかになったクエン酸経路に関連する代謝物および、アミノ酸を対象とし、モデル動物での検証に向けて準備している。本年度はC57BL/6マウスを用い、産後うつモデルマウスの確立を進めている。具体的に、C57BL/6N 雌マウス（8-12 週齢）を雄マウスと交配後、 ストレス群と対照群にランダムに群分けする。 産後うつ群の雌マウスに 5 つの軽度ストレスの中から毎日 1 つをランダムで負荷する （妊娠 12 日目から 21 日目までトータル 9 日間に渡り 5 種類のストレスを負荷する）。 対照群マウスにはストレスの負荷を行わない。 ストレス群および対照群の雌マウスは出産後、 出生時の仔マウス数の計測、 体重測定、 ショ糖嗜好性試験、 オープンフィールド試験、 尾懸垂試験 、 巣作り行動を評価した。 その結果、出産後の雌マウスの抑うつ行動を判定し、ストレスを受けた妊娠マウスはのオープンフィールドのセンターゾーンにおける運動量が減少を確認した。さらに、出産後体重の減少も確認され、うつ様行動が確立された。さらに、仔マウスは生後 3 週間の時点に、オープンフィールドテスト、または 生後4 週間にで社会的相互作用テストをそれぞれ評価した。 仔マウスにおけるうつ様行動が確認されなかった一方で、社会的新規行動の有意な減少を確認した。出産後の雌マウスと仔マウスとも血清を収集し、特定代謝物を検討する予定である。また、うつ様症状を呈するヒトの数万人単位のメタボローム解析を行い、産後うつコホートデータと共通で変動した代謝物を比較している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

産後うつモデルマウスの確立を進め、うつ様症状を呈するコホートと比較検討できているため、候補代謝物を特定に向けて進んでいるため。

今後の研究の推進方策

今後、C57BL/6Nに加えて、ICR, Balb/cマウスを用いた産後うつモデルマウス確立を進めていく。さらに、当初の計画通り、母親マウスの妊娠初期・中期・後期・産後の血漿量を測定し、各周産期における TCA 回路に関連する酵素、代謝物、および ATP 産生量を評価する。

研究成果

• [雑誌論文] N-Acetylcysteine Suppresses Microglial Inflammation and Induces Mortality Dose-Dependently via Tumor Necrosis Factor-α Signaling (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Mai、Yu Zhiqian、Taniguchi Masayuki、Picotin Rosanne、Oyama Nanami、Stellwagen David、Ono Chiaki、Kikuchi Yoshie、Matsui Ko、Nakanishi Miharu、Yoshii Hatsumi、Furuyashiki Tomoyuki、Abe Takaaki、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3798-3798
  • DOI: 10.3390/ijms24043798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma metabolic disturbances during pregnancy and postpartum in women with depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Z Yu, N Matsukawa, D Saigusa, I. N. Motoike, C Ono, Y Okamura, T Onuma, Y Takahashi, M Sakai, H Kudo, T Obara, K Murakami, M Shirota, S Kikuchi, N Kobayashi, Y Kikuchi, J Sugawara, N Minegishi, S Ogishima, K Kinoshita, M Yamamoto, N Yaegashi, S Kuriyama, S Koshiba, H Tomita
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 12 ページ: 105666-105666
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著