独自行動試験によるうつ病モデルマウスの多様なうつ様行動の評価とその神経基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 22K15754
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 遠藤 のぞみ 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (90802819)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: うつ病 / モデルマウス / ストレス / 行動試験 / 個体レベル / 分子レベル / 神経行動学 / 行動学的解析

研究開始時の研究の概要

うつ病のげっ歯類モデルを使った基礎研究においては、主に強制水泳(尾懸垂)試験を“うつ様行動”評価の基軸とし、ヒト臨床でみられる“うつ症状”との乖離が指摘されている。本研究では “意欲の低下”や“ひきこもり”などヒトの臨床症状への外挿性の高い複数のマウスの“うつ様行動”を独自の行動試験を駆使して検証し、それぞれの行動障害について神経基盤を解明することを目的とする。多様なうつ様行動の障害とそれぞれの障害に関連する神経基盤という基礎的知見を明らかにすることで、将来的に新しい治療薬の開発や患者の主症状からの治療法の選択といった臨床応用に繋げたい。

研究実績の概要

うつ病のげっ歯類モデルを使った基礎研究では、主に強制水泳試験や尾懸垂試験をうつ様行動評価の基軸とし、その神経基盤や薬効評価に焦点をあてた研究が展開されてきた。本研究では 意欲の低下やひきこもりなどヒトの臨床症状への外挿性の高い複数のマウスのうつ様行動を独自の行動試験を駆使して検証し、それぞれの行動障害について神経基盤を解明することを目的とする。うつ病のマウスモデルとして反復社会的敗北(repeated social defeat stress: RSDS)モデルを使用した。これまでに、RSDSは社会性行動、不安様行動、報酬獲得意欲といった様々な行動に影響を与えること、各行動への影響の程度には個体差があることを明らかにしてきた。この神経基盤として、RSDSによる報酬獲得意欲への影響が強い個体では側坐核のドパミン受容体1(DRD1)の遺伝子発現量の低下がみられることを見出した。RSDSによる社会性行動、不安様行動への影響については、血清・血漿の生化学検査や神経活動マーカーの全脳マッピングを行い、各指標間の相関解析を進めている。また、RSDS終了直後とRSDS休止後しばらくたったサンプルを比較し、ストレス負荷中に起こっている変化と、ストレス休止後に残っている変化について着目して研究を進めている。これらの解析を通し、どのような生体システムの異常が各行動障害を引き起こしたのか、そのメカニズムの解明に取り組んでいる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

神経活動マーカーのマッピングによるRSDSの神経系への影響解析については遅れ気味であるものの、血清・血漿の生化学検査から多臓器への影響の可能性を示唆する結果が出ており、全体として順調に進展している。

今後の研究の推進方策

血清・血漿の生化学検査の解析から、RSDSが中枢神経系のみならず全身性に影響を与えていることが明らかになってきた。他の臓器の異常がどの様に行動障害につながっていくのかを検証し、多臓器連関の視点も含めて研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor from microglia regulates neuronal development in the medial prefrontal cortex and its associated social behavior (2024)
  • 著者名/発表者名: Komori, T., K. Okamura, M. Ikehara, K. Yamamuro, N. Endo, K. Okumura, T. Yamauchi, D. Ikawa, N. Ouji-Sageshima, M. Toritsuka, R. Takada, Y. Kayashima, R. Ishida, Y. Mori, K. Kamikawa, Y. Noriyama, Y. Nishi, T. Ito, Y. Saito, M. Nishi, T. Kishimoto, K. F. Tanaka, N. Hiroi and M. Makinodan
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 5 ページ: 1338-1349
  • DOI: 10.1038/s41380-024-02413-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 社会的飼育がマウスの社会性に与える影響およびその評価方法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 遠藤のぞみ
  • 雑誌名: LABIO21 巻: 86 ページ: 8-9
• [学会発表] Effects of repeated social defeat stress on effort-based decision making in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: M. Nishi, N. Endo
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] マイクログリア由来BDNFの過剰発現は発達期の社会脳形成を妨げる (2022)
  • 著者名/発表者名: 小森崇史, 岡村和哉, 池原実伸, 井川大輔, 山室和彦, 山内崇平, 鳥塚通弘, 高田涼平, 森祐貴, 萱島善徳, 石田理緒, 遠藤のぞみ, 齋藤康彦, 西真弓, 牧之段学
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] メトホルミンはBTBRマウスにおける自閉症関連行動と内側前頭前野の興奮性/抑制性バランス異常を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 池原実伸, 山室和彦, 岡村和哉, 法山勇樹, 遠藤のぞみ, 杉村岳俊, 西真弓, 齋藤康彦, 牧之段学
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] 反復社会的敗北ストレスがマウスの報酬獲得意欲に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西真弓, 遠藤のぞみ, 杣山奈実
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会