統合失調症心臓病態を反映した心循環系副作用リスク評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 22K15784
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 奥村 啓樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10893745)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 22q11.2欠失 / iPS細胞 / 心疾患 / 3q29欠失 / 統合失調症 / 心臓

研究開始時の研究の概要

統合失調症は心疾患の合併率が高いことに加え、治療薬である抗精神病薬に心循環系副作用が多いことも相まって、死因の多くを心臓死が占めており、平均余命は10年以上も短い。そのため、統合失調症における心臓病態の解明及び心疾患を抱える患者にも安全に使用可能な治療薬の開発が切望されている。本研究では、統合失調症と心疾患の共通発症リスクである22q11.2欠失及び3q29欠失を有する患者iPS細胞を用いて、統合失調症の心臓病態を反映するヒトモデル系を構築する。また、構築した患者心臓モデルを利用し、心臓病態の解明及び患者心臓病態を反映した心循環系副作用評価系を確立することを目指す。

研究実績の概要

統合失調症は心疾患の合併率が高いことに加え、統合失調症治療薬にもQT時間延長をはじめとする心循環系副作用が多いことも相まって、死因の多くを心臓死が占める。そこで本研究では、統合失調症と心疾患の共通発症リスクである２２q１１.２欠失症候群患者より樹立した患者iPS細胞から心筋細胞を用い、患者心臓病態を反映した心循環系副作用評価系の構築および患者心臓病態を明らかにすることを目的とした。
本年度は、昨年度より進めていた健常者及び22q11.2欠失患者iPS細胞由来心筋細胞を対象にbulk RNA-seq解析を実施した。発現変動遺伝子群を対象としたGene Ontology解析から、22q11.2欠失患者iPS細胞由来心筋細胞では発現低下遺伝子がゴルジ体および小胞体関連、カリウムチャネル制御因子関連termへ集積しており、これらの異常が示唆された。心臓におけるゴルジ体・小胞体の異常は、心不全や不整脈等の心疾患発症・進展に寄与することが多数報告されており、22q11.2欠失患者心筋細胞における脆弱性の原因の一つであると考えられる。
これまでの報告から、22q11.2欠失症候群患者における先天性心疾患は二次心臓領域マーカーの一つであるTBX1遺伝子発現異常が原因と考えられている。本研究で誘導した心筋細胞は一次心臓領域マーカーであるTBX5、HAND1を高発現する一方、二次心臓領域マーカーのTBX1発現がほぼないことから、上記のRNA-seq解析で捉えたゴルジ体・小胞体異常は、TBX1発現異常と独立した変化の可能性が高く、現在解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り進行しているため、おおむね順調に進んでいると判断した。

今後の研究の推進方策

iPS細胞由来心筋細胞における細胞外電位の測定を進め、心筋伝導系に関与する各イオンチャネル（Na+, K+, Ca2+など）の阻害剤に対する反応性等の表現型を確認する。また、RNA-seq解析により差異が認められた小胞体およびゴルジ体に着目し、解析を進める