局所効果が全身へ波及する無機ナノ粒子併用免疫放射線治療戦略

• 研究課題/領域番号: 22K15845
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 窪田 光 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (60824208)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 金属ナノ粒子 / 放射線治療 / 免疫チェックポイント阻害剤 / アブスコパル効果 / 免疫放射線治療

研究開始時の研究の概要

放射線治療と免疫チェックポイント阻害剤を併用した免疫放射線治療の抗腫瘍効果の増強を目指して、過酸化チタンナノ粒子（Titanium peroxide nanoparticle：TiOxNPs）に注目した。TiOxNPsは放射線照射により大量の活性酸素種産生を導く。この効果は腫瘍細胞の免疫原性細胞死の引き金となり、腫瘍抗原の大量放出を生じる。腫瘍抗原を認識した腫瘍選択的細胞傷害性T細胞は局所効果のみではなく、全身へのアブスコパル効果が期待できる。本研究ではTiOxNPsを免疫放射線治療に併用しアブスコパル効果を誘導する、世界初の新規免疫放射線増感戦略を提案する。

研究実績の概要

我々は放射線照射による腫瘍免疫増強を目指して、過酸化チタンナノ粒子（Titanium peroxide nanoparticle：TiOxNPs）に注目した。TiOxNPsは我々の先行研究で開発し、国際特許を取得している放射線増感剤である。放射線照射にTiOxNPsを併用することで、腫瘍微小環境の免疫表現型に変化をもたらし、さらに免疫チェックポイント阻害剤を併用することで、照射局所及び全身的なアブスコパル効果を誘導する新規免疫放射線治療戦略を提案することが本研究の目的である。TiOxNPsは放射線照射によりヒドロキシルラジカルを始めとする大量のROS を発生させることで著名な抗腫瘍効果を得る。まず我々はTiOxNPs、放射線照射、免疫チェックポイント阻害剤による抗腫瘍効果をin vitro、in vivoで確認した。TiOxNPsと放射線照射により優れた抗腫瘍効果、ROS産生や抗原提示が得られ、さらに免疫チェックポイント阻害を併用した3者併用療法（TiOxNPs＋放射線照射＋免疫チェックポイント阻害剤）によりさらなる抗腫瘍効果が得られる結果が得られた。次いで、抗CD8抗体を投与する事による抗腫瘍効果の変化を確認した。抗CD8抗体によりCD8陽性T細胞の機能を抑制することで3者併用療法の効果は抑制される結果であり、照射局所における腫瘍浸潤CD8陽性T細胞が3者併用療法の優れた抗腫瘍効果と関連していることが示唆された。また、被照射腫瘍および二次リンパ組織における腫瘍免疫環境の変化を捉えた。3者併用療法によって腫瘍局所にはCD8陽性T細胞が集積し、TiOxNPsと放射線治療により大量に放出された腫瘍特異的抗原を樹状細胞が補足し、T細胞への抗原提示が加速することが示唆され、アブスコパル効果を増強しうるものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Definitive particle therapy using protons or carbon ions for dedifferentiated liposarcoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Kubota Hikaru、Demizu Yusuke、Iwashita Kazuma、Fukumitsu Nobuyoshi、Takahashi Daiki、Park SungChul、Tsuruoka Shintaro、Matsuo Yoshiro、Terashima Kazuki、Tokumaru Sunao、Okimoto Tomoaki、Soejima Toshinori
  • 雑誌名: Clinical and Translational Radiation Oncology 巻: 49 ページ: 100864-100864
  • DOI: 10.1016/j.ctro.2024.100864
• [雑誌論文] Comparison of passive-scattered and intensity-modulated proton beam therapy of craniospinal irradiation with proton beams for pediatric and young adult patients with brain tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu Nobuyoshi、Kubota Hikaru、Demizu Yusuke、Suzuki Takeshi、Hasegawa Daiichiro、Kosaka Yoshiyuki、Kawamura Atsufumi、Soejima Toshinori
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 42 号: 2 ページ: 182-189
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01499-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiomics and dosiomics for predicting complete response to definitive chemoradiotherapy patients with oesophageal squamous cell cancer using the hybrid institution model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Daisuke、Murakami Yuji、Awane Shota、Emoto Yuki、Iwashita Kazuma、Kubota Hikaru、Sasaki Ryohei、Nagata Yasushi
  • 雑誌名: European Radiology 巻: 34 号: 2 ページ: 1200-1209
  • DOI: 10.1007/s00330-023-10020-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Craniospinal Irradiation Using Proton Beams According to Irradiation Method and Initial Experience Treating Pediatric Patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukumitsu Nobuyoshi、Kubota Hikaru、Mima Masayuki、Demizu Yusuke、Suzuki Takeshi、Hasegawa Daiichiro、Kosaka Yoshiyuki、Kawamura Atsufumi、Soejima Toshinori
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 8 号: 5 ページ: 101251-101251
  • DOI: 10.1016/j.adro.2023.101251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Income and Employment of Patients at the Start of and During Follow-up After Palliative Radiation Therapy for Bone Metastasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Shirato H,Harada H,Iwasaki Y,Notsu A,Yamada K,Uezono H,Koide Y,Wada H,Kubota H,Shikama N,Yamazaki T,Ito K,Heianna J,Okada Y,Tonari A,Takahashi S,Kosugi T,Ejima Y,Katoh N,Yoshida K,Komiyama T,Uchida N,Miwa M,Watanabe M,Nagakura H,Saito T,Ikeda H,Asakawa I,Seiichiro T,Takahashi T,Shigematsu N
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 8 号: 4 ページ: 101205-101205
  • DOI: 10.1016/j.adro.2023.101205
• [雑誌論文] Prognostic Value of Radiomics Analysis of Skeletal Muscle After Radical Irradiation of Esophageal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: IWASHITA KAZUMA、KUBOTA HIKARU、NISHIOKA RIKU、EMOTO YUKI、KAWAHARA DAISUKE、ISHIHARA TAKEAKI、MIYAWAKI DAISUKE、NISHIBUCHI IKUNO、NAGATA YASUSHI、SASAKI RYOHEI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 4 ページ: 1749-1760
  • DOI: 10.21873/anticanres.16328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HDR-brachytherapy for accelerated partial breast irradiation: Long-term experience from a Japanese institution (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K、Kotsuma T、Takaoka Y、Tamenaga S、Yamazaki H、Nose T、Murakami N、Inaba K、Akiyama H、Masui K、Takenaka T、Kubota H、Tselis N、Masuda N、Yasojima H、Takeda M、Mano M、Nakamura S、Utsunomiya K、Tanigawa N、Tanaka E
  • 雑誌名: Journal of Contemporary Brachytherapy 巻: 15 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.5114/jcb.2023.125579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of and risk factors for non-hematologic toxicity with combined radiotherapy and CDK4/6 inhibitors in metastatic breast cancer using dose-volume parameters analysis: a multicenter cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Terufumi、Shikama Naoto、Imano Nobuki、Kubota Hikaru、Kosugi Takashi、Sekii Shuhei、Harada Hideyuki、Yamada Kazunari、Naoi Yutaka、Miyazawa Kazunari、Hirano Yasuhiro、Wada Yuki、Tonari Ayako、Saito Tetsuo、Uchida Nobue、Araki Norio、Nakamura Naoki
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 30 号: 2 ページ: 282-292
  • DOI: 10.1007/s12282-022-01422-5
• [雑誌論文] CT-based image-guided brachytherapy in uterine cervical cancer: Effect of tumor dose and volume on local control (2022)
  • 著者名/発表者名: Uezono Haruka、Tsujino Kayoko、Inoue Yuko、Kajihara Akifumi、Marudai Mitsuru、Bessho Ryosuke、Sekii Shuhei、Kubota Hikaru、Yamaguchi Satoshi、Ota Yosuke
  • 雑誌名: Brachytherapy 巻: 21 号: 6 ページ: 814-822
  • DOI: 10.1016/j.brachy.2022.08.012
• [学会発表] 頭頸部粘膜悪性黒色腫に対する陽子線治療＋adjuvant Nivolumab療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 瓜生開人、出水祐介、窪田光、美馬正幸、福光延吉、今村善宣、明石昌也、副島俊典
  • 学会等名: 第47回日本頭頸部癌学会総会・学術講演会
• [学会発表] 小児骨軟部肉腫症例に対する吸収性スペーサー留置併用陽子線治療：神戸陽子線センターにおける経験 (2023)
  • 著者名/発表者名: 出水祐介、窪田光、美馬正幸、福光延吉、鈴木毅、福本巧、佐々木良平、副島俊典
  • 学会等名: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 陽子線による全脳全脊髄照射の照射方法別比較と小児患者に対する初期経験 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福光延吉, 窪田光 ,美馬正幸 ,出水祐介 ,鈴木毅 ,長谷川大一郎 ,小阪嘉之,河村淳史, 副島俊典
  • 学会等名: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 神戸陽子線センター開設5年間の小児がん治療経験 (2023)
  • 著者名/発表者名: 副島俊典、窪田光、美馬正幸、出水祐介、福光延吉、鈴木毅、小阪嘉之、長谷川大一郎、河村淳史、沖本智昭、徳丸直郎
  • 学会等名: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、鈴木毅、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
• [学会発表] 腎癌骨転移に対する放射線治療とゾレドロン酸併用療法による局所制御効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田 光、原田 英幸、鹿間 直人、斉藤 哲雄、和田 仁、早川 和重、野崎 美和子、山田 和成、内田 伸恵、永倉 久泰、中村 直樹
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 脱分化型脂肪肉腫に対する粒子線治療成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 窪田光、出水祐介、美馬正幸、福光延吉、ノル・シャズリナ、高端大希、朴成哲、松尾圭朗、寺嶋千貴、徳丸直郎、沖本智昭、副島俊典
  • 学会等名: 第6回日本サルコーマ治療研究学会学術集会