| 研究課題/領域番号 |
22K15874
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター |
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研究代表者 |
境 崇行 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (40881925)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 脳PETイメージング / HSP90 / 神経変性疾患 / 脳 / PETイメージング / アルツハイマー病 / レビー小体病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体内でタンパクの品質管理を行っているヒートショックプロテイン90（HSP90）を標的とする脳PETイメージングを開発し、神経変性疾患の創薬や病態評価に役立てることを目指す。アルツハイマー病やレビー小体病のような神経変性疾患では、タウタンパクやアミロイドβタンパク、αシヌクレインなどの異常凝集・沈着が起こり、神経が障害される。HSP90は、アルツハイマー病におけるタウ凝集やレビー小体病におけるαシヌクレイン凝集に影響を及ぼしている。本研究では、HSP90を標的とする新たなPETリガンドを設計・合成し、脳内におけるHSP90密度を病態モデルの生体内で評価を行う。
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| 研究実績の概要 |
HSP90阻害活性の高い化合物群の中からリード化合物として[11C]メチル基に置換可能なメトキシ基を有するBIIB021の構造に着目し、リード化合物としてを選定し、PETイメージングリガンド[11C]BIIB021の設計・合成を行った。[11C]BIIB021の機能評価として、まず、バインディングアッセイによりHSP90に対する親和性を検討した。次に、脳取り込みおよび特異結合をin vivo PETイメージングおよびブロッキング試験で評価した。続いて、ラット脳切片およびヒト脳切片のオートラジオグラフィーによって[11C]NCGG801の特異結合の評価を行った。その結果、良好な収率で[11C]BIIB021の合成に成功し、[11C]BIIB021はラット脳ホモジェネートのHSP90に対する特異結合をみとめ、また、レコンビナントタンパク質を用いた検討により、HSP90αおよびHSP90βに対する高い親和性をみとめた。[11C]BIIB021は、ラット脳への良好に取り込みと特異結合が認められた。また、オートラジオグラフィーより、ラット脳切片およびヒト脳切片に高い得意結合を認め、特に多系統萎縮症で得意結合の上昇が認められた。以上より[11C]BIIB021は、HSP90を標的とする脳PETイメージングリガンドとして有望であると考えられ、これらの結果を2023年日本各医学会にて口頭発表を行い、また、EJNMMI Radiopharmacy and Chemistryに論文を投稿し、採択された。（Sakai et al. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry, 2024, 9:19.)
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