| 研究課題/領域番号 |
22K15879
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
子安 翔 京都大学, 医学研究科, 助教 (80781913)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | radiotheranostics / I-131 / 甲状腺癌 / 治療抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、まず甲状腺関連細胞ライブラリーの中で、I-131による治療効果が得られるものを選定する。次にその細胞に対しゲノム編集技術であるCRISPR-Cas9を利用しランダムに遺伝子をノックアウトしたライブラリーを作成する。ライブラリーに対してI-131 NaI治療を行い、生存細胞を解析することで治療抵抗性に関与する原因遺伝子を網羅的にスクリーニングする。次いで得られた遺伝子について、実際に治療抵抗性をもたらすかを検証し、I-131 NaIの治療抵抗性に関する新規分子メカニズムを同定する。
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| 研究実績の概要 |
放射性核種標識分子を用いた核医学診断・治療(radiotheranostics)はイメージングの腫瘍特異性を治療用核種に応用した次世代の治療法として近年着目されており、分化型甲状腺癌に対するI-131ヨウ化ナトリウム内用療法（I-131 NaI治療）はその中で経験や歴史が最も深い。しかし、腫瘍へのI-131 NaIの集積が確認されるにもかかわらず治療抵抗性を生ずることが問題となっており、そのメカニズム解明と抵抗性の解消が喫緊の課題である。
当該年度においては、ゲノム編集技術であるCRISPR-Cas9を利用しランダムに遺伝子をノックアウトした甲状腺関連細胞ライブラリーを作る前提としてどういった遺伝子群がとられてくるかを想定する上で重要な基礎データとして、我々が用いる甲状腺癌細胞でのvitro の治療実験系においてβ線の飛程がどの程度影響するか、すなわちクロスファイア効果がvitro 上で再現できるかを検証した。結果1-5%程度のNIS陽性細胞の混在でもクロスファイア効果が十分みられることが分かった。
またその結果から、均一な混在と不均一な混在によってクロスファイア効果が減弱し、I-131治療抵抗性を生み出す原因の一つかもしれないと仮説をたて、検証した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
スクリーニングの前段階として検証しておくべきクロスファイア効果が再現されるかどうかという検証ができた。これにより、NISはpositive controlとして使用できないことが確認できた。
また、治療抵抗性の原因として、腫瘍内でのNISの発現の不均一性があるのではないかという新規アイディアも得ることができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
K1-NISでsingle cell clone を樹立する。
NISがpositive controlとして使用できないことが想定されるので、他のpositive control 遺伝子候補を選定する。
また、クロスファイア効果が減弱する状況(すなわちNIS発現の空間的不均一性）がRadiotheranostics の治療抵抗性に寄与している可能性も検証していく。
数理モデル的に線量計算も試みる。
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