| 研究課題/領域番号 |
22K15897
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西中 瑶子 京都大学, 医学研究科, 助教 (80789644)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 一過性骨髄異常増殖症 / 発がん / ダウン症候群 / 白血病 / 転写因子 / GATA1sタンパク |
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| 研究開始時の研究の概要 |
TAM病態の重症度は、サイレントTAMと呼ばれる発症に気付かない程度の軽症のものから、芽球の爆発的な増殖により肝線維症を引き起こし死に至る重症なものまでバリエーションが大きいことが知られている。さらに、TAM患者は自然寛解を経た後、そのまま寛解に落ち着く患者と、追加変異を獲得してAMKLへと進展する患者が存在する点にも大きな差がある。これらの事実は、現在主流となっている「GATA1flの欠損によるloss of function」だけでは説明困難である。つまり、責任遺伝子が明確になっているが、TAM発症の病態分子メカニズムの詳細は依然として不明であり、本研究はこの点の解明を目指している。
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| 研究成果の概要 |
本研究の目的は、ダウン症児に合併する前白血病疾患「一過性骨髄異常増殖症（TAM）」に焦点を当てた、病態形成の分子メカニズムの解明である。TAMの原因遺伝子として知られているGATA1遺伝子はX染色体上に位置し、TAM発症時には通常のGATA1flではなく、アイソジェニックなGATA1sのみが発現していることから、GATA1sタンパクに着目し、TAMモデルとして患者由来疾患iPS細胞を用いて、その転写因子としての独自の役割を解析した。結果として、GATA1sはGATA1fl非存在下でのみ特定のがん関連遺伝子に結合していることが認められ、これがTAMの表現型に寄与している可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、多段階発がんのモデルと考えられているダウン症に合併する造血器腫瘍をモデルとして、発がんの分子メカニズムの解明を目指したものである。本疾患は1段階目の変異がトリソミー21、2段階目の変異がGATA1変異、と限定的であり、解析には最適であるものの、胎生期に発症するため、解析が困難であった。その点をヒト人工多能性幹細胞を用いることで解析を可能にした。その結果、病態形成に寄与していることが示唆されたがん関連遺伝子経路を抽出することが出来た。この結果を深めることで新規治療法の開発と繋がる可能性も見出され、社会的意義は大きい。
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