| 研究課題/領域番号 |
22K15910
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
曳野 圭子 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 特別研究員 (10789580)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | リツキシマブ / 有害薬物反応 / 低ガンマグロブリン血症 / 無顆粒球症 / 難治性ネフローゼ症候群 / ファーマコゲノミクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児期発症難治性ネフローゼ症候群に対し、抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブが有効である。一方、投与後に重症低ガンマグロブリン血症、無顆粒球症を発症し、感染症の反復や感染症の重症化を合併し、ガンマグロブリン製剤の定期投与や抗菌薬の予防的投与を余儀なくされる患者が存在する。しかし、リツキシマブに関する薬理遺伝学的研究はエビデンスが足りておらず、無顆粒球症に関しては本薬剤では検討されていない。本研究では、網羅的に薬理遺伝学的情報を探索し、ネフローゼ症候群に関連するポリジェニックな因子が副作用の発症に寄与する可能性を考慮し、副作用に関連する遺伝要因を有する患者のリスク予測の改善を調べる。
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| 研究実績の概要 |
リツキシマブは世界で初めて、日本において、難治性ネフローゼ症候群の小児患者の治療に適応拡大され、予後が劇的に改善された。しかしながら、その後、リツキシマブによる重篤な低ガンマグロブリン血症および/または無顆粒球症を発症した患者について報告がなされ始めた。現在のところ、これらの有害薬物反応（ADRs）の原因が完全には説明できておらず、さらなる研究が重要であるとされている。本研究では、難治性ネフローゼ症候群患者に対するリツキシマブによるADRsと関連する遺伝的要因を包括的に評価することを目的としている。さらに、ADRsの遺伝的リスクと難治性ネフローゼ症候群の多遺伝子リスクとの相互作用を調査し、より精度の高いADRsの予測を行い、将来的には、より安全で個別化されたリツキシマブ治療の提供につなげていきたいと考えている。本研究に先立ち、予備的なステップとして、難治性ネフローゼ症候群のために投与されたリツキシマブによる低ガンマグロブリン血症および/または無顆粒球症を発症した患者がどれくらいいるのか、また本研究のためにサンプル収集への協力が得られるかどうかを調べるために、全国調査を実施し、日本の複数の小児科施設から協力を得られることが確認された。2023年度第1四半期の終わりまでに、低ガンマグロブリン血症あるいは無顆粒球症を来した副作用症例、および耐性対照群（リツキシマブによるこれらのADRsを発症していない患者）ともに、目標サンプルサイズに達することを目指していた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
現在までに、全国の協力施設からの検体収集・送付、さらにDNA抽出まで行い、目標のサンプルサイズに達するまでの検体を安全に保管するまでのフローが確立された。多施設との連携をスムーズに行い、低ガンマグロブリン血症あるいは無顆粒球症を発症した副作用症例、および耐性対照群の血液サンプルが集められている。現在のところ、目標のサンプルサイズの約1/3の患者検体が収集され、それら全サンプルからDNA抽出が完了し、理化学研究所において保管されている。当初の予定では、2023年度第1四半期の終わりの時点で目標サンプルサイズに達する予定であったが、COVID-19の流行に伴う小児科医の業務の増加もあって、まだ到達していない。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度第1四半期の終わりの時点で、まず第1段階として、その時点で揃っているサンプルを用いて、遺伝子解析を行う予定である。同時に、多施設と密に連絡を取り合い、引き続きサンプル収集を続ける予定である。
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