| 研究課題/領域番号 |
22K15921
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
玉浦 萌 広島大学, 医系科学研究科(医), 研究員 (60876762)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 慢性皮膚粘膜カンジダ症 / IL-17シグナル伝達 / IL-17RC異常症 / IL-17F / 慢性皮膚粘膜カンジダ 症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
IL-17AおよびIL-17FはIL-17RA/IL-17RC受容体を介してシグナル伝達を行い、局所粘膜のCandida albicans (C. albicans) を排除する。近年、IL-17RCがホモ受容体を形成し、IL-17Fと結合することが示されたが、シグナル伝達を行うかは不明である。本研究は、IL-17シグナル伝達障害により発症する慢性皮膚粘膜カンジダ症患者において同定済みのIL17RC遺伝子新規変異がIL-17RC異常症の発症原因となること、また、患者検体を用いて、IL-17RCホモ受容体を介してIL-17Fシグナル伝達が行われることを示すことを目指す。
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| 研究実績の概要 |
慢性皮膚粘膜カンジダ症 (CMCD:Chronic mucocutaneous candidiasis disease) は、粘膜局所 にCandida albicans (C. albicans) が反復して感染し、しばしば難治となる原発性免疫不全症である。IL-17AとIL-17Fは相同性が高く、両者 は一括して『IL-17』と呼称され、ホモ二量体およびヘテロ二量体を形成する。IL-17は、L-17RAとIL-17RCから成る受容体を介して、粘膜局所でのC. albicansを排除するよう機能し、IL-17のシグナル伝達経路の障害によってCMCDを発症する。
これまでの研究で、CMCD患者において、IL17RC遺伝子の新規変異として、ホモ接合性にIL17RC遺伝子のエクソン13を含めた131塩基対の重複変異を同定した。また、母親においてヘテロ接合性に同変異を認めた。さらに、患者においては、IL17RC遺伝子のエクソン13のそれぞれのアリルにおいて、46塩基または49塩基の重複が生じ、これらの重複によってフレームシフトが起こり、終止コドンが生じていた。この変異はIL17RCのSEFIR（Similar expression to fibroblast growth factor/IL-17R）ドメインに影響を及ぼしていた。これらの結果より、IL17RC遺伝子の新規変異は機能喪失型変異であり、IL17RC異常症の発症原因と考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
当初予定していた実験計画に沿って実験を進められているものの、想定よりも時間を要しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、患者由来線維芽細胞を用いたIL-17シグナル伝達経路の解析を行い、同定した新規変異の病的意義を明らかにする。また、本症例と既に保有しているIL-17RA異常症患者検体を用いて、IL-17RCホモ受容体を介したシグナル伝達経路の機能について検証する。
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