ADA2欠損症の血管炎病態の分子メカニズム解析

• 研究課題/領域番号: 22K15939
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 仁平 寛士 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00881301)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 自己炎症性疾患 / ADA2欠損症 / 血管炎 / ADA2 / 共培養 / 化合物スクリーニング / IFN-γ / インターフェロン

研究開始時の研究の概要

ADA2欠損症は遺伝性自己炎症性疾患の1つで、単一遺伝性疾患で唯一全身性の中型動脈炎を来す疾患である。我々は患者末梢血細胞の解析を通し、2型インターフェロン（IFNーγ）経路の機能亢進がADA2欠損症患者で特異的に生じている事を世界で初めて明らかにした。本研究は、血管炎モデルを用いてADA2欠損症の炎症機構をより詳細に解析・解明する事を目的とする。本研究で得られる結果は、結節性多発動脈炎等その他の血管炎症候群の病態解析・新規治療開発にもつながる事が期待される。

研究成果の概要

ADA2欠損症は全身性の小～中型動脈炎を特徴とする遺伝性自己炎症疾患で、その血管炎発症機序は依然として不明である。本研究は、ヒト細胞株でCRISPR/Cas9によるADA2ノックアウトを行い、線維芽細胞との共培養によって血管炎病態を再現するアッセイ系を構築した。また、同アッセイ系を用いてJAK阻害薬の有効性を確認した。加えて、免疫沈降及び近位依存性ビオチン化標識法を用いて、従来まで示されていなかったADA2に直接結合或いは相互作用する分子を明らかにした。これにより、ADA2欠損症の分子メカニズム解明につながる新たな可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ADA2欠損症は結節性多発動脈炎類似の臨床型を呈し、本結果で得られた知見は、非単一遺伝子性のその他の血管炎症候群の病態理解に寄与する。また患者細胞を使用しない形での病態再現系を構築した事により、継続的な病態解析や新規薬剤評価が可能となった。加えて、既存のデアミナーゼ活性解析以外のADA2機能評価を行う事で、従来とは異なる変異疾患原性評価を可能とした。

研究成果

• [雑誌論文] A complementary approach for genetic diagnosis of inborn errors of immunity using proteogenomic analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakura F, Noma K, Asano T, Tanita K, Toyofuku E, Kato K, Tsumura M, Nihira H, Izawa K, Mitsui-Sekinaka K, Konno R, Kawashima Y, Mizoguchi Y, Karakawa S, Hayakawa S, Kawaguchi H, Imai K, Nonoyama S, Yasumi T, Ohnishi H, Kanegane H, Ohara O, Okada S
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗integrin αvβ6抗体の小児IBDにおける多施設検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁平 寛士
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会総会 2023
• [学会発表] ろ紙血プロテオームを用いた、先天性免疫異常症における新規バイオマーカー (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁平 寛士
  • 学会等名: 日本免疫不全・自己炎症学会総会 2023