レット症候群のグレリン投与による治療メカニズムの解明～睡眠障害を改善できるか～

• 研究課題/領域番号: 22K15952
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 弓削 康太郎 久留米大学, 医学部, 講師 (20624472)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: レット症候群 / 睡眠障害 / 睡眠評価法 / グレリン / 治療メカニズム

研究開始時の研究の概要

レット症候群(RTT)は、MeCP2遺伝子変異を主因とし、主に女児で発症する神経発達障害で、多様な神経症状を特徴とする。睡眠障害は、80%以上の患者で合併し、本人のQOL低下に加え、介護者の負担を増加させる問題である。
一方、胃腸管ペプチドホルモンであるグレリンは、脳では視床下部に発現し、神経調節因子としての働きや睡眠との関連も示されている。これまでにRTT患者に対するパイロット研究で、ジストニアや便秘、睡眠などの改善を認めており、現在、治療メカニズム解析に取り組んでいる。本研究は、RTTモデルマウスを用いて、RTTの睡眠障害に着目しグレリン作用メカニズムを解明することが目的である。

研究実績の概要

本研究の目的はレット症候群（RTT）モデルマウスを利用してRTTの睡眠障害に対するグレリンの治療効果、メカニズムを解明することである。これによりグレリン治療の可能性を検討すること、またRTTの睡眠障害メカニズムについても考察を深めることである。
RTTモデルマウスの明暗周期での活動量評価、覚醒睡眠評価により、RTTの睡眠障害は、サーカディアンリズム障害よりも睡眠構造異常、睡眠の断片化が病態の中心であることを確認した。これはRTT患者（4名）においても1チャンネル脳波計による測定にて短時間の覚醒・睡眠を繰り返しており、睡眠の断片化を認めることを確認しており更なる症例の集積を試みている。
また睡眠の断片化の原因として遺伝子発現評価によりオレキシンレセプター遺伝子異常が関連するのではないかと仮説を立てることができている（第17回国際小児神経学会、第49回日本脳科学学会にて発表）。これらの実績は論文投稿する準備を進めている。
現在、心拍変動解析による自律神経評価を追加している。RTTモデルマウス、野生型マウスに対して心電図を埋め込み、副交感神経機能を表す高周波（HF）成分、交感神経機能を表す低周波（LF）/HF成分データを抽出し、両者の明暗周期での変化の違いなどを比較解析中である。またグレリンを含む薬物投与も実施したため変化の違いを解析している途中である。
以上の結果をまとめると本研究の目的達成に大きく近づくものと考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

グレリン投与による睡眠への影響を証明するためのRTTモデルマウスにおける睡眠評価方法の確立は着実にできてきている。グレリン投与による睡眠の評価も解析中である。おおむね順調に進んでいると自己評価している。

今後の研究の推進方策

各研究協力者とミーティング、適切な指導を受けながら研究計画通りに進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Associations of severity with biochemical parameters in glucose transporter 1 deficiency syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nabatame S, Tanigawa J, Tominaga K, Kagitani-Shimono K, Yanagihara K, Imai K, Ando T, Tsuyusaki Y, Araya N, Matsufuji M, Natsume J, Yuge K, Bratkovic D, Arai H, Okinaga T, Matsushige T, Azuma Y, Ishihara N, Miyatake S, Kato M, Matsumoto N, Okamoto N, Takahashi S, Hattori S, Ozono K
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 447 ページ: 120597-120597
  • DOI: 10.1016/j.jns.2023.120597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene therapy for spinal muscular atrophy is considerably effective when administered as early as possible after birth. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Kido J, Yae Y, Yuge K, Nomura K, Okada K, Fujiyama N, Ozasa S, Nakamura K.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab Rep. 巻: 35 ページ: 100973-100973
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2023.100973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spinal Muscular Atrophy Type I With False Negative in Newborn Screening: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Kazuhiko、Yokokawa Mari、Yamashita Daisuke、Yuge Kotaro、Otsubo Yoshikazu
  • 雑誌名: Cureus 巻: 15
  • DOI: 10.7759/cureus.42382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perampanel markedly improved clinical seizures in a patient with a Rett-like phenotype and 960-kb deletion on chromosome 9q34.11 including the STXBP1 (2022)
  • 著者名/発表者名: 4.Yoshida S., Amamoto M., Takahashi T., Tomita I., Yuge K., Hara M., Iwama K., Matsumoto N., Matsuishi T.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: in press 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1002/ccr3.5811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese version of the children’s sleep habits questionnaire (CSHQ-J): A validation study and influencing factors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii Ryuta、Obara Hitoshi、Nagamitsu Shinichiro、Matsuoka Michiko、Suda Masao、Yuge Koutaro、Inoue Takeshi、Sakuta Ryoichi、Oka Yasunori、Kakuma Tatsuyuki、Matsuishi Toyojiro、Yamashita Yushiro
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 号: 9 ページ: 595-604
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.06.003
  • 査読あり
• [学会発表] Study of Sleep Disturbances In Rett Syndrome By Mecp2-Deficient Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Yuge, Munetsugu Hara, Tomoyuki Takahashi, Toyojiro Matsuishi, Yushiro Yamashita
  • 学会等名: 17th International Child Neurology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] レット症候群モデルマウスにおける睡眠・覚醒病態とオレキシンシグナル伝達の異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 弓削康太郎、高橋知之、河原幸江、坂井勇介、佐藤貴弘、 児島将康、西昭徳、松石豊次郎、山下裕史朗
  • 学会等名: 第49回日本脳科学会