| 研究課題/領域番号 |
22K15956
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
滝川 哲也 東北大学, 大学病院, 助教 (70836882)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 膵星細胞 / 膵癌 / 細胞老化 / SASP因子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵星細胞は膵癌周囲の線維性間質形成に中心的な役割を果たしている細胞であり、膵癌細胞との相互作用により膵癌進展に大きく寄与している。そのため、膵星細胞と線維性間質を膵癌治療のターゲットとする検討が多数報告されてきたが、いまだ実臨床に応用されていないのが現状である。近年では、膵星細胞の膵癌抑制的な作用が注目されてきており、膵星細胞の多様性という新しい視点から細胞間相互作用を捉えなおす必要がある。本研究では膵星細胞の細胞老化とSASP因子に着目して新しい膵癌制御機構を解明するとともに、老化膵星細胞をターゲットした新規治療法の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
膵癌周囲の線維化形成に中心的な役割を果たす膵星細胞（PSC）の細胞老化とSASP因子に着目して、新しい膵癌制御機構の解明と老化膵星細胞をターゲットした新規治療法の開発を目指して本研究を開始した。
ヒトから単離したヒトPSC（hPSC）を過酸化水素と抗癌剤であるゲムシタビンで細胞老化を誘導した。細胞老化は増殖能と低下、p21とp53の発現上層、SA-β-gal活性の更新で確認した。老化膵星細胞の培養上清を収集し、膵癌細胞株に添加すると膵癌細胞の増殖能・遊走能・浸潤能が増強される。老化・非老化膵星細胞両者からtotal RNAを抽出しマイクロアレイにて解析したところ、老化膵星細胞において老化関連遺伝子群の変化とともにCXCL1、CXCL2、CXCL3といったケモカイン類が大きく上昇していた。またCXCL1は老化hPSCの培養上清中でも上昇することをELIZA法で確認した。これらCXCLs受容体の阻害剤であるSB225002とSCH-527123を加えることで、老化膵星細胞の培養上清による膵癌細胞への増殖能・遊走能・浸潤能増強効果がキャンセルされた。これらの結果により、老化膵細胞はSASP因子としてCXCL1、CXCL2、CXCL3を分泌し、これらが膵癌細胞に作用することで悪性度獲得に寄与する可能性が示された。
今後は老化膵星細胞の選択的な除去・機能抑制に作用するセノリティック薬の同定を目指す。同令されたセノリティック薬の効果を細胞株や膵癌モデルマウスを用いて検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定通り、初年度は膵星細胞の細胞老化が膵癌細胞へ与える影響について検討し、悪性度増強に寄与することを明らかにできた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は老化膵星細胞の選択的な除去・機能抑制に作用するセノリティック薬を同定し、新規の膵癌治療薬として応用できるか検討していく。セノリティック薬の探索には既報を参考にする他に、ハイスループットスクリーニングによる網羅的な方法も検討している。同定されたセノリティック薬をヒト膵星細胞に添加し、細胞老化誘導後のSASP因子産生への影響と膵癌細胞機能の変化について確認する。また膵癌モデルマウスを抗癌剤単剤を投与した群と、抗癌剤＋セノリティック薬を投与した群に分けて、抗腫瘍効果や予後について検討を行う予定としている。
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