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膵癌における間質線維化に関わるRON受容体の治療標的としての可能性の追求

研究課題

研究課題/領域番号 22K15973
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

加藤 晃久  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (10803489)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード膵癌 / RON受容体 / HIF1α
研究開始時の研究の概要

膵癌の特徴である腫瘍の「線維化に富む間質」が治療抵抗性を示すとされるため,本研究は間質線維化に関与するRONに着目した.RONは細胞膜上受容体であり,膵癌組織に多く発現し,重要な予後予測因子とされている.しかし膵癌におけるRONの役割や制御メカニズムには不明な点が多い.私達はRONの新たな分子機構を研究する中で,RONと低酸素誘導因子(HIF-1α)が同一細胞内で共発現しており,発現制御に関わる可能性を見出した.本研究ではRONとHIF-1αの新たな関係を示すメカニズム解明を主軸に,膵癌におけるRONの役割について検証し,膵癌治療に十分な効果をもたらす新たな分子標的となる可能性を検討する.

研究実績の概要

近年様々な癌腫においては分子標的治療の発展が見られるが,膵癌においては限定的であり新たな分子標的の解明が強く求められている.そのような中で細胞膜上受容体の一つであるRONは,膵癌組織に多く発現し,パブリックデータ(TCGA)の膵癌症例に絞った解析ではRON高発現と予後不良との関係性が認められている.しかし膵癌におけるRONの役割や制御メカニズムには不明な点が多い.そこで本研究では,膵癌組織の特徴でもある間質線維化や乏血性の低酸素環境に着目し,膵癌におけるRONの役割や,線維化・低酸素などに関連する分子の調節機構に焦点をしぼり解析することを目的とした.
まず昨年度に解明した内容として,低酸素誘導因子(HIF-1α)とRONは高確率で共発現していることを見出し,siRNA, shRNAを用いた実験ではRONがHIF-1αを制御し得る可能性が示された.今年度はRONがHIF-1αを制御するメカニズムを中心に解明することとした.まず現象の確認として,浸潤能解析により,RON受容体のリガンドであるMSP投与での癌細胞の浸潤能増加とRONノックダウンによる浸潤能低下,およびFull-length RONの強制発現による浸潤能増加が明らかとなった.ウエスタンブロットやPCR,ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いてメカニズムの解明を行った結果,HIF-1αのmRNA低下がみられ転写制御に関わっていることが判明したほか,RONがHIF-1αを制御する中心の経路としてPI3K-AKT経路が考えられ,更にSp1を介在し制御に関わっている可能性が示唆された.さらにRONインヒビターであるLCRF-0004投与により浸潤能の低下やHIF-1αの発現低下が示され,RONは浸潤能に関して重要な因子であることが示唆された.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RONとHIF-1αの関係性を解明するための様々な現象の結果と,シグナル伝達を中心としたメカニズム解明の実験が順調に進めることが出来たと考える.

今後の研究の推進方策

動物モデルを用いたRONとHIF-1αの関連の実証を中心に進めていく.

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Urolithin A targets the AKT/WNK1 axis to induce autophagy and exert anti-tumor effects in cholangiocarcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Sahashi Hidenori、Kato Akihisa、Yoshida Michihiro、et al.
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 12

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.963314

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Class III β-Tubulin Expression Is of Value in Selecting nab -Paclitaxel and Gemcitabine as First-Line Therapy in Unresectable Pancreatic Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Kato A, Naitoh I, Naiki-Ito A, Hayashi K, Okumura F, Fujita Y, Sano H, Nishi Y, Miyabe K, Inoue T, Hirano A, Takada H, Yoshida M, Hori Y, Natsume M, Kato H, Takahashi S, Kataoka H.
    • 雑誌名

      Pancreas

      巻: 51 号: 4 ページ: 372-379

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000002032

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Use of Endoscopic Scraper and Cell Block Technique as a Replacement for Conventional Brush for Diagnosing Malignant Biliary Strictures2022

    • 著者名/発表者名
      Kato A, Kato H, Naitoh I, Hayashi K, Yoshida M, Hori Y, Kachi K, Asano G, Sahashi H, Toyohara T, Kuno K, Kito Y, Takahashi S, Kataoka H.
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14 号: 17 ページ: 4147-4147

    • DOI

      10.3390/cancers14174147

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Inhibition of tyrosine kinase receptor RON suppresses invasive behavior by regulating hypoxia inducible factor 1 alpha in pancreatic cancer. (膵癌の腫瘍進展におけるRON受容体とHIF1aの関連性)2023

    • 著者名/発表者名
      Akihisa Kato, Hidenori Sahashi, Michihiro Yoshida, Hiromi Kataoka
    • 学会等名
      第82回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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