経皮感作による食物アレルギーを制御するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K15978
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 内田 志野 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (30838438)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食物アレルギー / 経皮感作 / 抑制型受容体

研究開始時の研究の概要

食物アレルギーは、食物抗原に対する特異的IgEの産生（感作）に起因する即時型アレルギーである。近年、食物アレルギーにおける経皮感作の重要性が指摘されているが、その制御メカニズムには謎が多い。これまでに、申請者は、腹腔感作による食物アレルギーにおいて、腸管マスト細胞の受容体CD300fが高親和性IgE受容体シグナルを抑制して消化器症状を抑えることを示した。他方、ミエロイド系細胞（特に、樹状細胞）に発現するCD300fは特定の経路による感作を制御する可能性が示唆された。そこで、「ミエロイド系細胞のCD300fは経皮感作による食物アレルギーを抑制する」と仮説を立て、本研究ではその立証を試みる。

研究実績の概要

食物アレルギーは、食物抗原に対する特異的IgEの産生（感作）に起因する即時型アレルギーである。近年、食物アレルギーにおける経皮感作の重要性が指摘されているが、その制御メカニズムには謎が多い。本研究の目的は、マウスモデルの解析により、「ミエロイド系細胞の受容体CD300fは経皮感作による食物アレルギーを抑制する」という仮説を立証することである。tape-strippingした皮膚に対するOVAの塗布を繰り返すと血清OVA特異的IgE値の上昇が認められ、その値は野生型マウスと比較してCD300f欠損マウスで少し高い傾向が認められた。所属リンパ節細胞をOVAで再刺激したときに産生されるTh2サイトカイン量の上昇もCD300f欠損マウスで少し高い傾向が認められた。その後、OVAを経胃管投与すると、野生型マウスと比較してCD300f欠損マウスでは食物アレルギー症状の下痢頻度が多くなった。また、血清OVA特異的IgE値、小腸組織におけるTh2サイトカインのmRNAレベル、小腸マスト細胞の脱顆粒率は高く、また、小腸マスト細胞数も多かった。従って、CD300fは皮膚感作及び感作後の抗原摂取による食物アレルギーの進展を抑えると考えられた。また、マスト細胞特異的にCD300fを欠損したマウスではコントロールマウスと比較して、tape-stripping後のOVA塗布による血清OVA特異的IgE値上昇や所属リンパ節細胞のOVA刺激に対する応答性に差はなかった。樹状細胞細胞特異的にCD300fを欠損したマウスでは血清OVA特異的IgE値や所属リンパ節細胞のOVA刺激に対するTh２サイトカイン産生が少し亢進する傾向が認められた。従って、このモデルで皮膚の樹状細胞のCD300fは経皮感作を抑制する可能性が示唆されたが、その分子機序は不明であり、引き続き解析が必要である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ミエロイド系細胞に発現するCD300fが経皮感作による食物アレルギーを抑制することが示されたので、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後、異なる経皮感作モデルも施行して、ミエロイド系細胞に発現するCD300fが経皮感作と食物アレルギーをどのように制御するかを詳細に解析する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Intranasal administration of ceramide liposome suppresses allergic rhinitis by targeting CD300f in murine models (2024)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Izawa K, Diono W, Kamei A, Ando T, Kaitani A, Maehara A, Yoshikawa A, Yamamoto R, Uchida S, Wang H, Kojima M, Maeda K, Nakano N, Nakamura M, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Matsumoto F, Ikeda K, Goto M, Kitaura J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 14 号: 1 ページ: 8398-8398
  • DOI: 10.1038/s41598-024-58923-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staphylococcus aureus δ-toxin present on skin promotes the development of food allergy in a murine model (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Kaitani A, Izawa K, Ando T, Kamei A, Uchida S, Maehara A, Kojima M, Yamamoto R, Wang H, Nagamine M, Maeda K, Uchida K, Nakano N, Ohtsuka Y, Ogawa H, Okumura K, Shimizu T, Kitaura J.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 14 ページ: 1173069-1173069
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1173069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine model identifies tropomyosin as IgE cross-reactive protein between house dust mite and coho salmon that possibly contributes to the development of salmon allergy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Izawa K, Ando T, Kaitani A, Tanabe A, Yamada H, Uchida S, Yoshikawa A, Kume Y, Toriumi S, Maehara A, Wang H, Nagamine M, Negishi N, Nakano N, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 14 ページ: 1238297-1238297
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1238297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Staphylococcus aureus d-toxin present on skin promotes the development of food allergy in a murine model (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Yamada, Ayako Kaitani, Kumi Izawa, Tomoaki Ando, Shino Uchida, Akie Maehara, Mayuki Kojima, Risa Yamamoto, Hexing Wang, Nobuhiro Nakano, Yoshikazu Ohtsuka, Ko Okumura, Toshiaki Shimizu, Jiro Kitaura
  • 学会等名: 第72回日本アレルギー学会学術大会