抗腫瘍免疫応答による早期発症大腸癌・腺腫のリスクの層別化

• 研究課題/領域番号: 22K15980
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 秋元 直彦 日本医科大学, 医学部, 助教 (90787483)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 早期発症大腸癌 / 早期発症大腸腺腫 / 抗免疫腫瘍応答 / T細胞 / マクロファージ / スクリーニング / 大腸内視鏡 / 若年発症 / early-onset

研究開始時の研究の概要

50歳未満で発症した大腸癌と定義される早期発症大腸癌は、世界的に発症率が増加しており注目を集めているが、早期発症大腸癌と抗免疫腫瘍応答との関連に関しては十分に明らかにはされていない。また、抗免疫腫瘍応答の観点から早期発症大腸腺腫との関連を検討した研究は乏しい。本研究では、早期発症大腸癌・腺腫を含めた大腸癌・腺腫における抗免疫腫瘍応答を評価し、臨床病理学的データと統合解析することにより、免疫サブタイプ毎の特性のを明らかにする。また高リスク群の特徴を解明することで、早期発症大腸癌の個別化されたスクリーニングとサーベイランス戦略の確立を目指す。

研究実績の概要

50歳未満で発症した大腸癌と定義される早期発症(early-onset)大腸癌は、世界的に発症率が増加しており注目を集めているが、早期発症大腸癌と抗免疫腫瘍応答との関連に関しては十分に明らかにはされていない。また、抗免疫腫瘍応答の観点から早期発症大腸腺腫との関連を検討した研究は乏しいのが現状である。
1. 早期発症大腸腫瘍の臨床病理学的データベース拡充
早期発症大腸癌は、50歳以上で発症する（later-onset）大腸癌と比較して、直腸・遠位結腸での発生が多く、また、未分化癌や印環細胞の割合が多いなど、特徴的な臨床病理学的特徴が報告されている。早期発症大腸癌のみならず早期発症大腸腺腫との統合解析、およびlater-onsetとの比較のため、昨年までに構築したデータベースに加えて、データと収集項目を拡充し、内視鏡的に切除された早期発症大腸癌・腺腫およびlater-onset大腸大腸癌・腺腫を約3000病変まで構築した。
2. 早期発症大腸腫瘍のFFPE検体を用いた組織データベース作成と解析
臨床病理学的データベースの中で、保存されたFFPEブロックを順次確認し、質・量ともに良好な症例を選択し、正常部・腫瘍部合わせて約500検体を利用可能な状態としていた。加えて、本年は腫瘍間質部の評価を加え、腫瘍部・正常部と比較検討を行えるようにした。また、CD3, CD8の染色と画像解析を行い、臨床病理学的情報と統合解析を行った。結果、CD3陽性T細胞数は腫瘍径の増大とともに有意に減少し、CD3陽性T細胞数は、非有茎性病変に比べ有茎性病変で優位に少ない結果となった。腫瘍面積で測定したImmunoscore (CD8/CD3)の分布は、腫瘍の部位によって有意に分布の差を認めた。
CD4に関しては条件設定後、染色が済み解析中である。順次、CD8, CD45RO (PTPRC), FOXP3, CD68染色を施行しており、条件設定と画像解析を行ってる。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

CD4およびCD8の条件設定とデータ撮影に時間を要したため、解析全体がやや遅延している。
臨床病理学的データベースの構築は引き続き順調に構築できている。

今後の研究の推進方策

臨床病理学的データベースは順次更新し、必要な情報を追加する。
残りのＴ細胞サブタイプとマクロファージの各種染色および画像解析を継続して行いデータ化する。
臨床経過を取り込んだ臨床病理学的データと、抗腫瘍免疫応答におけるデータの統合解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment Decision for Locally Resected T1 Colorectal Carcinoma-Verification of the Japanese Guideline Criteria for Additional Surgery Based on Long-Term Clinical Outcomes (2024)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Tanaka S, Kajiwara Y, Saito S, Fukunaga Y, Takamatsu M, ..., Akimoto N, Kobayashi H, Sugihara K, Ueno H.
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 119 号: 10 ページ: 2019
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor size discrepancy between endoscopic and pathological evaluations in colorectal endoscopic submucosal dissection (2024)
  • 著者名/発表者名: Onda T, Goto O, Otsuka T, Hayasaka Y, Nakagome S, Habu T, Ishikawa Y, Kirita K, Koizumi E, Noda H, Higuchi K, Omori J, Akimoto N, Iwakiri K.
  • 雑誌名: World J Gastrointest Endosc 巻: 16 号: 3 ページ: 136-147
  • DOI: 10.4253/wjge.v16.i3.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enrichment of Bacteroides fragilis and enterotoxigenic Bacteroides fragilis in CpG island methylator phenotype-high colorectal carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashima Yasutoshi、Kawamura Hidetaka、Okadome Kazuo、Ugai Satoko、Haruki Koichiro、Arima Kota、Mima Kosuke、Akimoto Naohiko、Nowak Jonathan A.、Giannakis Marios、Garrett Wendy S.、Sears Cynthia L.、Song Mingyang、Ugai Tomotaka、Ogino Shuji
  • 雑誌名: Clinical Microbiology and Infection 巻: 30 号: 5 ページ: 630-636
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2024.01.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential of Direct Oral Anticoagulant in Bleeding After Gastric Endoscopic Submucosal Dissection: A Systematic Review and Meta-Analysis (2024)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Kazutoshi、Goto Osamu、Matsuda Akihisa、Nakagome Shun、Habu Tsugumi、Ishikawa Yumiko、Koizumi Eriko、Kirita Kumiko、Noda Hiroto、Onda Takeshi、Akimoto Teppei、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Yoshida Hiroshi、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 69 号: 3 ページ: 940-948
  • DOI: 10.1007/s10620-024-08271-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Lesion Location on Recurrence After Resection of T1 Colorectal Cancer: Post Hoc Analysis of a Nationwide Multicenter Cohort Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Minamide T, Ikematsu H, Kajiwara Y, Oka S, Ajioka Y, Ueno H; Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 166 号: 1 ページ: 198
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2023.09.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Linked Color Imaging and White Light Imaging Colonoscopy for Detection of Colorectal Adenoma Requiring Endoscopic Treatment: A Single-Center Randomized Controlled Trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shu、Omori Jun、Hoshimoto Aitoshi、Nishimoto Takayoshi、Akimoto Naohiko、Tatsuguchi Atsushi、Fujimori Shunji、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: 日医大誌 巻: 90 号: 1 ページ: 111-120
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2023_90-117
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • 年月日: 2023-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] White Blood Cell Counts and Future Relapse in Ulcerative Colitis under Low-Dose Thiopurine Treatment in Real-World Practice: A 3-Year Japanese Multi-Center Retrospective Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara H, Yamazaki H, Moriya K, Akimoto N, Kawai S, Takenaka K, Fukuda T, Tominaga K, Umeno J, Shinzaki S, Honzawa Y, Takagi T, Ichikawa H, Endo T, Ozaki R, Andoh A, Matsuoka K, Hibi T, Kobayashi T
  • 雑誌名: Inflammatory Intestinal Diseases 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1159/000535889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prophylactic use of steroids for a mucosal defect with a circumference of less than three-fourths prevents both symptomatic and asymptomatic stricture after esophageal endoscopic submucosal dissection (2023)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Eriko、Habu Tsugumi、Goto Osamu、Nakagome Shun、Ishikawa Yumiko、Kirita Kumiko、Noda Hiroto、Higuchi Kazutoshi、Onda Takeshi、Akimoto Teppei、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 37 号: 8 ページ: 5875-5882
  • DOI: 10.1007/s00464-023-09988-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Characteristics of Early-Onset Colorectal Cancer According to Detailed Anatomical Locations: Comparison With Later-Onset Cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Haruki K, Harrison TA, Cao Y, Qu C, Chan AT, Campbell PT, Akimoto N, ..., Song M, Nowak JA, Phipps AI, Peters U, Ogino S.
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 118 号: 4 ページ: 712-726
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship Between Immunophenotypes, Genetic Profiles, and Clinicopathologic Characteristics in Small Bowel Adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Hoshimoto Aitoshi、Tatsuguchi Atsushi、Yamada Takeshi、Kuriyama Sho、Hamakubo Ryohei、Nishimoto Takayoshi、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Gudis Katya、Mitsui Keigo、Tanaka Shu、Fujimori Shunji、Hatori Tsutomu、Shimizu Akira、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 48 号: 2 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000002161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of programmed cell death-ligand expression in small bowel adenocarcinoma is determined by the tumor microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Hoshimoto Aitoshi、Tatsuguchi Atsushi、Hamakubo Ryohei、Nishimoto Takayoshi、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Tanaka Shu、Fujimori Shunji、Hatori Tsutomu、Shimizu Akira、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 29 号: 40 ページ: 5566-5581
  • DOI: 10.3748/wjg.v29.i40.5566
  • 査読あり
• [雑誌論文] How Does Omitting Additional Surgery after Local Excision Affect the Prognostic Outcome of Patients with High-risk T1 Colorectal Cancer? (2023)
  • 著者名/発表者名: Ouchi A, Komori K, Masahiro T, Toriyama K, Kajiwara Y, Oka S, ..., Akimoto N, Kobayashi H, Ajioka Y, Sugihara K, Ueno H
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: 279 号: 2 ページ: 290
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000006092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse relationship between Fusobacterium nucleatum amount and tumor CD274 (PD‐L1) expression in colorectal carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Shimizu T, Kawamura H, Ugai S, Takashima Y, Usui G, Vayrynen JP, Okadome K, Haruki K, Akimoto N, Masugi Y, da Silva A, Mima K, Zhang X, Chan AT, Wang M, Garrett WS, Freeman GJ, Meyerhardt JA, Nowak JA, Song M, Giannakis M, Ogino S
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 12 号: 8 ページ: 1453-1453
  • DOI: 10.1002/cti2.1453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Technical outcomes and postprocedural courses of mucosal incision‐assisted biopsy for possible gastric gastrointestinal stromal tumors: A series of 48 cases (with video) (2023)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Eriko、Goto Osamu、Nakagome Shun、Habu Tsugumi、Ishikawa Yumiko、Kirita Kumiko、Noda Hiroto、Higuchi Kazutoshi、Onda Takeshi、Akimoto Teppei、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: DEN Open 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nomogram as a novel predictive tool for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer treated with endoscopic resection: a nationwide, multicenter study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara Yoshiki、Oka Shiro、Tanaka Shinji、Nakamura Takahiro、Saito Shoichi、Fukunaga Yosuke、Takamatsu Manabu、Kawachi Hiroshi、Hotta Kinichi、Ikematsu Hiroaki、Kojima Motohiro、Saito Yutaka、Yamada Masayoshi、Kanemitsu Yukihide、Sugai Tamotsu、etc
  • 雑誌名: Gastrointestinal Endoscopy 巻: 97 号: 6 ページ: 1119-1128
  • DOI: 10.1016/j.gie.2023.01.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic role of detailed colorectal location and tumor molecular features: analyses of 13,101 colorectal cancer patients including 2994 early-onset cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Akimoto N, Haruki K, Harrison TA, Cao Y, Qu C, Chan AT, Campbell PT, ..., Song M, Nowak JA, Peters U, Phipps AI, Ogino S.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 3 ページ: 229-245
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01955-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A successful treatment case of refractory hemorrhagic ulcer with eosinophilic gastritis by endoscopic hand suturing (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagome Shun、Koizumi Eriko、Goto Osamu、Kitamura Michika、Kawami Noriyuki、Higuchi Kazutoshi、Onda Takeshi、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: DEN Open 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1002/deo2.207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronological Changes in Mucosal Deformity by Endoscopic Suturing after Gastric Endoscopic Submucosal Dissection: A Multicenter Retrospective Analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Kazutoshi、Goto Osamu、Takahashi Akiko、Akimoto Teppei、Habu Tsugumi、Ishikawa Yumiko、Kirita Kumiko、Koizumi Eriko、Noda Hiroto、Onda Takeshi、Omori Jun、Akimoto Naohiko、Kaise Mitsuru、Yahagi Naohisa、Oyama Tsuneo、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 号: 2 ページ: 121-128
  • DOI: 10.1159/000527350
  • 査読あり
• [学会発表] Endoscopic resection of a pedunculated type adenoma: pros and cons of cold snare polypectomy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akimoto N, Goto O, Ishikawa Y, Koizumi E, Hoshimoto A, Higuchi K, Nishimoto T, Omori J, Tatsuguchi A, Ohashi R, Iwakiri K.
  • 学会等名: UEG Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological features of early-onset colorectal tumors diagnosed age at 40 or under. (2023)
  • 著者名/発表者名: Motomiya R, Akimoto N, Tatsuguchi A, Hoshimoto A, Nishimoto T, Omori J, Goto O, Ohashi R, Iwakiri K.
  • 学会等名: UEG Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Validation of our new protocol for colonic diverticular hemorrhage for adjusting the timing of emergency endoscopic procedures. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Akimoto N, Omori J, Tatsuguchi A, Hoshimoto A, Nishimoto T, Goto O, Iwakiri K.
  • 学会等名: UEG Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Cold snare polypectomyにおける側方断端不明因子の検討. (2023)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦, 後藤修, 岩切勝彦
  • 学会等名: 第31回日本消化器関連学会週間（JDDW2023）
• [学会発表] 大腸Ip型腺腫に対するcold snare polypectomyの是非 (2023)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦, 後藤修, 石川裕美子, 小泉英里子, 星本相理, 樋口和寿, 西本崇良, 大森順, 辰口篤志, 大橋隆治, 岩切勝彦
  • 学会等名: 第105回日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] 早期発症大腸腫瘍の臨床病理学的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦、辰口篤志、後藤修、中込峻、土生亜実、石川裕美子、濱窪亮平、小泉英里子、星本相理、桐田久美子、野田啓人、樋口和寿、恩田毅、西本崇良、飽本哲兵、大森順、田中周、藤森俊二、大橋隆治、岩切勝彦
  • 学会等名: 第19回 日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] 40歳未満で発症した若年者大腸腫瘍の臨床病理学的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦、辰口篤志、後藤修、石川裕美子、小泉英里子、星本相理、樋口和寿、西本崇良、大森順、大橋隆治、岩切勝彦
  • 学会等名: 第98回 大腸癌研究会学術集会
• [学会発表] 50歳未満で発症した早期発症大腸腺腫の臨床病理学的特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦、辰口篤志、後藤修、土生亜実、石川裕美子、濱窪亮平、小泉英里子、星本相理、桐田久美子、野田啓人、樋口和寿、恩田毅、西本崇良、飽本哲兵、大森順、田中周、藤森俊二、貝瀬満、岩切勝彦
  • 学会等名: JDDW 2022
• [学会発表] 50歳未満で発症した早期発症大腸腫瘍ESD症例の臨床病理学的特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 秋元直彦、後藤修、土生亜実、石川裕美子、小泉英里子、 桐田久美子、野田啓人、樋口和寿、恩田毅、飽本哲兵、大森順、 辰口篤志、岩切勝彦
  • 学会等名: 第103回 日本消化器内視鏡学会総会