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大腸SMがん浸潤先進部の微小環境における分子病態の解明と臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K16001
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

須藤 豪太  札幌医科大学, 医学部, 訪問研究員 (60830130)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード大腸がん / SAA1 / がん微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 腫瘍関連好中球 / 微小環境 / 浸潤 / マクロファージ / 好中球
研究開始時の研究の概要

大腸がんの粘膜下層(SM)への浸潤・転移は、早期がんの治療方針を決定する上で重要な問題であり、正確な予測マーカーや新規治療標的の同定が必要である。本研究は、早期大腸がんの微小環境におけるserum amyloid A1 (SAA1)シグナルの全容を明らかにすることで、SMがんの浸潤・転移メカニズムを解明し、新規診断・治療法の開発につなげることを目的とする。そのために、①大腸がん細胞、マクロファージ、好中球におけるSAA1の相互作用分子や下流標的を明らかにする、②SAA1シグナルの診断・治療標的としての有用性を検証する。

研究実績の概要

大腸がん細胞におけるSAA1の機能を解析するため、大腸がん細胞株を用いてSAA1のノックダウン実験を行った。SAA1ノックダウンは大腸がん細胞の増殖に影響を与えなかったが、大腸がん細胞の遊走能および浸潤能を低下させた。逆にSAA1の過剰発現は大腸がん細胞の遊走能・浸潤能を促進することが、Boydenチャンバーアッセイおよびコラーゲンゲル浸潤アッセイから確認された。
早期大腸がん臨床例を対象にSAA1発現パターンを免疫組織染色で解析した。その結果、SAA1は低分化成分を含む浸潤先進部において有意に高発現していた。またSAA1発現陽性の浸潤先進部では、マクロファージマーカーであるCD80陽性細胞およびCD163陽性細胞の集積が認められた。さらに、SAA1陽性の浸潤先進部ではMMP9陽性細胞の集積や、好中球の集積も認められた。
大腸がんとマクロファージの共培養系による解析を行った。急性単球性白血病細胞株であるTHP-1を分化誘導することでマクロファージ様細胞を得た。これを各種の大腸がん細胞株と間接共培養した結果、マクロファージのIL1B発現が誘導されるとともに、大腸がん細胞のSAA1発現が誘導された。大腸がん細胞のSAA1発現誘導は、抗IL-1β抗体により阻害されたことから、マクロファージ由来のIL-1βが大腸がん細胞のSAA1発現を誘導することが示された。
次に大腸がんと好中球の共培養系による解析を行った。前骨髄性白血病細胞株HL-60を分化誘導することで好中球様細胞を得た。大腸がん細胞株との間接共培養実験から好中球が大腸がん細胞の遊走・浸潤を促進することが明らかとなった。さらに大腸がん細胞、好中球、マクロファージの共培養実験から、マクロファージ由来のIL-1βががん細胞のSAA1発現を誘導し、SAA1が好中球浸潤およびMMP9発現を誘導することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

大腸がん細胞におけるSAA1の機能解析を行い、SAA1が遊走・浸潤を促進することを明らかにした。臨床検体におけるSAA1の発現解析を行い、SAA1が早期大腸がんの浸潤先進部において、低分化成分、マクロファージ集簇、好中球集簇、MMP9発現と相関することを明らかにすることができた。マクロファージと大腸がん細胞の相互作用がSAA1発現を誘導し、大腸がん浸潤を促進することを示す結果を得ることができた。さらに大腸がん細胞由来のSAA1が腫瘍関連好中球の集簇を促進することを明らかにした。

今後の研究の推進方策

大腸がん細胞・マクロファージ・好中球の共培養実験系を用いて、マクロファージがSAA1発現を誘導するメカニズムや、SAA1が好中球浸潤を促進するメカニズムをさらに明らかにする。またマイクロアレイデータから、大腸がん細胞におけるSAA1の分子機能をさらに明らかにする。また、臨床検体の収集・解析を継続し、浸潤先進部におけるSAA1および関連遺伝子発現を詳細に検討する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] TM4SF1-AS1 inhibits apoptosis by promoting stress granule formation in cancer cells2023

    • 著者名/発表者名
      Kitajima Hiroshi、Maruyama Reo、Niinuma Takeshi、Yamamoto Eiichiro、Takasawa Akira、Takasawa Kumi、Ishiguro Kazuya、Tsuyada Akihiro、Suzuki Ryo、Sudo Gota、Kubo Toshiyuki、Idogawa Masashi、Toyota Mutsumi、Yoshido Ayano、Kumegawa Kohei、Kai Masahiro、Tokino Takashi、Osanai Makoto、Nakase Hiroshi、Suzuki Hiromu
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 7 ページ: 424-424

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05953-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum amyloid A1 recruits neutrophils to the invasive front of T1 colorectal cancers.2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshido A, Sudo G, Takasawa A, Aoki H, Kitajima H, Yamamoto E, Niinuma T, Harada T, Kubo T, Sasaki H, Ishiguro K, Yorozu A, Kai M, Katanuma A, Yamano HO, Osanai M, Nakase H, Suzuki H.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol.

      巻: 38 号: 2 ページ: 301-310

    • DOI

      10.1111/jgh.16055

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Red blood cell distribution width as a novel marker for predicting bleeding after endoscopic resection for early gastric cancer.2022

    • 著者名/発表者名
      Yumemi T, Yoshii S, Yamakawa T, Hayashi Y, Miyake T, Yokoyama Y, Sudo G, Mitsuhashi K, Nojima M, Yamano HO, Nakase H.
    • 雑誌名

      DEN Open

      巻: 3 号: 1

    • DOI

      10.1002/deo2.123

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pyogenic spondylitis following endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer.2022

    • 著者名/発表者名
      Takai S, Sudo G, Yawata A, Nakase H.
    • 雑誌名

      BMJ Case Rep.

      巻: 15 号: 7 ページ: e249614-e249614

    • DOI

      10.1136/bcr-2022-249614

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Double-balloon enteroscopy-assisted polypectomy for a solitary jejunal Peutz-Jeghers polyp causing anemia.2022

    • 著者名/発表者名
      Onuma K, Sudo G, Inoue H, Kuriyama T, Takada Y, Yawata A, Nakase H.
    • 雑誌名

      Endoscopy

      巻: 54 号: S 02 ページ: E906-E907

    • DOI

      10.1055/a-1866-3758

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Delayed-onset bleeding after transrectal prostate biopsy presenting as a rectal Dieulafoy's lesion.2022

    • 著者名/発表者名
      Saito M, Sudo G, Inoue H, Takada Y, Miura K, Yawata A, Nakase H.
    • 雑誌名

      Endoscopy.

      巻: 54 号: S 02 ページ: E873-E874

    • DOI

      10.1055/a-1858-4893

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gel immersion endoscopic mucosal resection for early gastric cancer near the pyloric ring.2022

    • 著者名/発表者名
      Miura K, Sudo G, Saito M, Onuma K, Takada Y, Yawata A, Nakase H.
    • 雑誌名

      Endoscopy

      巻: 54 号: 11 ページ: E644-E645

    • DOI

      10.1055/a-1730-4674

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 早期大腸がん浸潤先進部の微小環境における分子病態の解明と新規バイオマーカー・治療標的の探索.2023

    • 著者名/発表者名
      須藤豪太,鈴木拓,仲瀬裕志.
    • 学会等名
      第109回日本消化器病学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 早期大腸がん浸潤先進部の分子解析.2023

    • 著者名/発表者名
      須藤豪太,山本英一郎,青木敬則,高澤啓,吉戸文乃,新沼猛,久保俊之,原田拓,萬顕,北嶋洋志,甲斐正広,小山内誠,仲瀬裕志,鈴木拓.
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 大腸鋸歯状病変のDNAメチル化は正常大腸粘膜の抑制的なヒストン修飾と相関する.2023

    • 著者名/発表者名
      鈴木拓,山本英一郎,須藤豪太,青木敬則,久保俊之,佐々木基,新沼猛,北嶋洋志,甲斐正広,山野泰穂,仲瀬裕志,菅井有.
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 活性化マクロファージはIL-1β-SAA1 axisを介して早期大腸がんの浸潤を促進する.2022

    • 著者名/発表者名
      須藤豪太,山本英一郎,青木敬則,高澤啓,吉戸文乃,新沼猛,久保俊之,原田拓,萬顕,北嶋洋志,甲斐正広,小山内誠,仲瀬裕志,鈴木拓.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Serum amyloid A1は好中球をリクルートして早期大腸癌の浸潤を促進する.2022

    • 著者名/発表者名
      吉戸文乃,須藤豪太,高澤啓,北嶋洋志,山本英一郎,青木敬則,新沼猛,石黒一也,久保俊之,原田拓,甲斐正広,小山内誠,仲瀬裕志,鈴木拓.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 大腸粘膜の抑制的ヒストン修飾はCIMP陽性の大腸腫瘍リスクと相関する.2022

    • 著者名/発表者名
      山本英一郎,須藤豪太,久保俊之,原田拓,佐々木基,青木敬則,北嶋洋志,新沼猛,甲斐正広,山野泰穂,菅井有,仲瀬裕志,鈴木拓.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腫瘍間質のAEBP1は頭頚部扁平上皮がんの進展を促進する.2022

    • 著者名/発表者名
      関口翔平,萬顕,岡崎史佳,山本英一郎,新沼猛,高澤啓,須藤豪太,畠中柚衣,吉戸文乃,北嶋洋志,甲斐正広,小山内誠,廣橋良彦,小島隆,宮崎晃亘,鈴木拓.
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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