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構造異常α-defensinの分解阻害機構に着目したクローン病発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K16009
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

清水 由宇  北海道大学, 先端生命科学研究院, 博士研究員 (40938057)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2022年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードα-defensin / クローン病 / 腸内細菌叢 / プロテアーゼインヒビター / Protein misfolding
研究開始時の研究の概要

クローン病 (CD)は難治性の炎症性腸疾患の一つであり、その病態形成に腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis)が関与する。これまでに小腸Paneth細胞から分泌された高次構造異常α-defensin (還元型α-defensin)がCDにおけるdysbiosisを誘導することが知られている。しかし、還元型α-defensinは本来腸管内腔のプロテアーゼにより容易に分解されることから、CDでは還元型α-defensinの分解を阻害する機構があると考えられる。本研究は、CDの腸管内腔におけるプロテアーゼインヒビター (PI)に着目し、還元型α-defensinの分解阻害機構の解明を目指す。

研究実績の概要

クローン病 (CD)は難治性の炎症性腸疾患の一つであり、腸内細菌叢の破綻 (dysbiosis)がその病態形成に関与する。これまでに小腸Paneth細胞から高次構造異常をきたした抗菌ペプチドα-defensin (還元型α-defensin)が分泌されることでCDにおけるdysbiosisを誘導することが知られているが、還元型α-defensinは本来腸管内腔のプロテアーゼにより容易に分解されることから、CDでは還元型α-defensinの分解を阻害する何らかの機構がはたらくと考えられる。
本研究は、CD患者の腸管内腔において増加することが知られているプロテアーゼインヒビターα1-antitrypsin (A1A)が還元型α-defensinの分解阻害を介してCDの病態形成に及ぼす影響を解明することを目的とした。
クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcにおいて、回腸炎病態の進行に伴い便中のA1A濃度は有意に増加した。また、SAMP1/YitFc各個体の便中A1A濃度は病態の重篤度、還元型α-defensin分泌量、およびdysbiosisの指標であるα多様性の低下と正の相関を示した。さらに、in vitroにおいて、A1Aは腸管内腔におけるプロテアーゼの一種であるtrypsinによる還元型α-defensinの分解を有意に阻害した。
以上より、腸管内腔におけるA1Aの増加が還元型α-defensinの分解を阻害することでdysbiosisを介したCDの病態形成に関与することを示唆し、高次構造異常α-defensinの分解阻害機構の破綻によるCDの新規病態形成メカニズムの可能性を示した。

報告書

(1件)
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Decreased Paneth cell α-defensins promote fibrosis in a choline-deficient L-amino acid-defined high-fat diet-induced mouse model of nonalcoholic steatohepatitis via disrupting intestinal microbiota2023

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Shunta、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Shimizu Yu、Ohira Shuya、Hagiwara Mizu、Song Zihao、Gan Li、Aizawa Tomoyasu、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ouellette Andre J.、Ayabe Tokiyoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 3953-3953

    • DOI

      10.1038/s41598-023-30997-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Shorter sleep time relates to lower human defensin 5 secretion and compositional disturbance of the intestinal microbiota accompanied by decreased short-chain fatty acid production2023

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Yu、Yamamura Ryodai、Yokoi Yuki、Ayabe Tokiyoshi、Ukawa Shigekazu、Nakamura Koshi、Okada Emiko、Imae Akihiro、Nakagawa Takafumi、Tamakoshi Akiko、Nakamura Kiminori
    • 雑誌名

      Gut Microbes

      巻: 15 号: 1 ページ: 2190306-2190306

    • DOI

      10.1080/19490976.2023.2190306

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reactive granulopoiesis depends on T-cell production of IL-17A and neutropenia-associated alteration of gut microbiota2022

    • 著者名/発表者名
      Chen Xuanzhong、Hashimoto Daigo、Ebata Ko、Takahashi Shuichiro、Shimizu Yu、Shinozaki Ryuga、Hasegawa Yuta、Kikuchi Ryo、Senjo Hajime、Yoneda Kazuki、Zhang Zixuan、Harada Shinpei、Hayase Eiko、Ara Takahide、Ohigashi Hiroyuki、Iwakura Yoichiro、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Teshima Takanori
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 48 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1073/pnas.2211230119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 高齢者におけるPaneth細胞α-defensin分泌量の低さは加齢に伴う腸内細菌叢の遷移に関連する2022

    • 著者名/発表者名
      清水由宇, 中村公則, 菊池摩仁, 鵜川重和, 中村幸志, 岡田恵美子, 今江章宏, 中川貴史, 山村凌大, 玉腰暁子, 綾部時芳
    • 学会等名
      第26回腸内細菌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2023-12-25  

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