タンパク質メチル化修飾に基づく除菌後胃癌発生危険因子の同定と発生メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K16024
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 平下 有香 大分大学, 医学部, 病院特任助教 (70771955)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: タンパク質メチル化 / オルガノイド / 化生 / 除菌後胃癌 / 発癌リスク / ヘリコバクターピロリ

研究開始時の研究の概要

H. pylori 除菌治療が普及し胃癌予防の効果が期待される一方、除菌後胃癌症例の報告も増え、除菌後胃粘膜の発癌リスクが残っていることが明らかとなった。申請者はこれまでに、除菌後胃癌症例の粘膜深部および化生上皮に特異的に一部のタンパク質メチル化修飾が検出され発癌リスクと相関を認めることを見出した。本研究では、タンパク質メチル基転移酵素とそれにより引き起こされるタンパク質メチル化修飾が、除菌後胃粘膜における化生変化や発癌にどのように関与するかを明らかにすることで、除菌後胃癌のリスク因子の同定と発生メカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

H.pylori 除菌治療が普及し胃癌予防の効果が期待される一方、除菌後胃癌症例の報告も増え、除菌後胃粘膜の発癌リスクが残っていることが明らかとなった。除菌症例が増加している本邦では、どのような症例において除菌後胃癌の発生リスクが高いのか、除菌後胃粘膜に特化したリスク因子の同定は重要な課題であるといえる。申請者はこれまでに、除菌後胃癌症例の粘膜深部および化生上皮に特異的にeEF1Aタンパク質メチル化修飾が検出され発癌リスクと相関を認めることを見出した。
本研究では、タンパク質メチル基転移酵素とそれにより引き起こされるタンパク質メチル化修飾が、H.pylori除菌後胃粘膜における化生変化や発癌にどのように関与するかを網羅的に解析をおこない、H.pylori除菌後胃癌のリスク因子の同定と発生メカニズムの解明に取り組んでいる。
2022年度はH.pylori未感染、除菌治療後（胃癌未発症）、除菌後胃癌症例より採取した組織を用いた遺伝子発現アレイを行った。しかし有意なメチル基転移酵素やシグナル経路の同定・抽出には至らなかった。2023年度では症例数を増やして発現アレイ解析を行うことで、統計学的に有意なシグナル伝達経路の特定に至った。これらのシグナル伝達経路の活性に関わるメチル基転移酵素を抽出し、解析の対象とする方針とした。2024年では胃粘膜より採取した胃底腺組織及び幽門腺組織よりそれぞれ胃粘膜オルガノイドの樹立を行い、抽出した因子が胃粘膜の化生や修復、そして発癌にどのように関わっているのか機能解析を行い、除菌後胃癌発生のメカニズムの解明につなげてゆく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2023年度までに除菌後胃癌や化生発生に関わる因子の抽出まではできており、胃粘膜オルガノイドの樹立も成功しているものの、特にRT-PCRで検出される分化マーカーのバラつきが大きく条件の見直しが必要である。

今後の研究の推進方策

2024年度では症例数を増やし、また細胞数や培養液や日数など検討し、ばらつきの少ない条件設定を定めた上で機能解析を進めてゆく必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Differences in clinical features and morphology between differentiated and undifferentiated gastric cancer after Helicobacter pylori eradication (2023)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Mizukami K, Hirashita Y, Okimoto T, Wada Y, Fukuda M, Ozaka S, Kudo Y, Ito K, Ogawa R, Okamoto K, Fukuda K, Murakami K
  • 雑誌名: PLos One 巻: 18 号: 3 ページ: 0282341-0282341
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0282341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amada K, Hijiya N, Ikarimoto S, Yanagihara K, Hanada T, Hidano S, Kurogi S, Tsukamoto Y, Nakada C, Kinoshita K, Hirashita Y, Uchida T, Shin T, Yada K, Hirashita T, Kobayashi T, Murakami K, Inomata M, Shirao K, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 5 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.1111/cas.15735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient Establishment of Bile-Derived Organoids From Patients With Biliary Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Fuchino T, Kurogi S, Uchida T, Nakada C, Matsumoto T, Okamoto K, Motomura M, Fukuchi S, Sagami R, Nagai T, Gotoh Y, Fukuda K, Ogawa R, Mizukami K, Okimoto T, Kodama M, Murakami K, Moriyama M, Hijiya N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 103 号: 6 ページ: 100105-100105
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the improvement in gastric mucosal tissue after Helicobacter pylori eradication between young and elderly people (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Kazuhiro、Kodama Masaaki、Fukuda Masahide、Hirashita Yuka、Tsutsumi Koshiro、Fukuda Kensuke、Ogawa Ryo、Okamoto Kazuhisa、Okimoto Tadayoshi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Arab Journal of Gastroenterology 巻: 24 号: 2 ページ: 98-103
  • DOI: 10.1016/j.ajg.2023.01.005
• [雑誌論文] Glucose metabolic upregulation via phosphorylation of S6 ribosomal protein affects tumor progression in distal cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Atsuro、Hirashita Teijiro、Hirashita Yuka、Sakai Kumiko、Kawamura Masahiro、Masuda Takashi、Endo Yuichi、Ohta Masayuki、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 23 号: 1 ページ: 157-157
  • DOI: 10.1186/s12876-023-02815-2
• [雑誌論文] Tocilizumab-induced mucosal injury in the terminal ileum mimicking intestinal Behcet’s disease: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Fukuda Masahide、Takahashi Haruhiko、Tsutsumi Koshiro、Iwao Masao、Hirashita Yuka、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Arakawa Mie、Ogawa Ryo、Endo Mizuki、Mizukami Kazuhiro、Kamiyama Naganori、Kobayashi Takashi、Kodama Masaaki、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Medicine 巻: 102 号: 25 ページ: e34118-e34118
  • DOI: 10.1097/md.0000000000034118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-Derived Ex Vivo Cultures and Endpoint Assays with Surrogate Biomarkers in Functional Testing for Prediction of Therapeutic Response (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Kurogi Shusaku、Nakada Chisato、Kinoshita Keisuke、Fuchino Takafumi、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 16 ページ: 4104-4104
  • DOI: 10.3390/cancers15164104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of immune‐related expression profile with sensitivity to chemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Kurogi Shusaku、Fujishima Hajime、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Nishiki Kohei、Suzuki Kosuke、Etoh Tsuyoshi、Shiraishi Norio、Fuchino Takafumi、Hirashita Yuka、Nakada Chisato、Uchida Tomohisa、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4459-4474
  • DOI: 10.1111/cas.15942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of VSNL1 Enhances Cell Proliferation in Colorectal Carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takayuki、Hijiya Naoki、Akagi Tomonori、Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Kinoshita Keisuke、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Kurogi Shusaku、Ueda Yoshitake、Shiroshita Hidefumi、Shiraishi Norio、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 91 号: 2 ページ: 121-131
  • DOI: 10.1159/000533877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of long-term serological and histological changes after eradication of <i>Helicobacter pylori</i> (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Kensuke、Kodama Masaaki、Mizukami Kazuhiro、Okamoto Kazuhisa、Ogawa Ryo、Hirashita Yuka、Fukuda Masahide、Togo Kazumi、Matsunari Osamu、Okimoto Tadayoshi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 71 号: 2 ページ: 151-157
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-164
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes of Short-Chain Fatty Acids and Their Receptors in an Obese Rat Model After Sleeve Gastrectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Atsuro、Ohta Masayuki、Endo Yuichi、Nakanuma Hiroaki、Kawamura Masahiro、Hirashita Yuka、Kawasaki Takahide、Masuda Takashi、Hirashita Teijiro、Gotoh Koro、Inomata Masafumi
  • 雑誌名: Obesity Surgery 巻: 32 号: 8 ページ: 2649-2657
  • DOI: 10.1007/s11695-022-06130-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Kurogi S, Shibata T, Suzuki K, Hirashita Y, Fumoto S, Yano S, Yanagihara K, Nakada C, Mieno F, Kinoshita K, Fuchino T, Mizukami K, Ueda Y, Etoh T, Uchida T, Hanada T, Takekawa M, Daa T, Shirao K, Hironaka S, Murakami K, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 (12) 号: 12 ページ: 1355-1366
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Use of a novel endoscopic overtube with bilateral tool channels for endoscopic resection of experimental lesions and repair of intestinal defects in the right colon: preclinical trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Urakawa Shinya、Hirashita Teijiro、Hirashita Yuka、Matsuo Kentaro、Lowenfeld Lea、Milsom Jeffrey W.
  • 雑誌名: Surgical Endoscopy 巻: 37 号: 2 ページ: 1593-1600
  • DOI: 10.1007/s00464-022-09637-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential association of eEF1A dimethylation at lysine 55 in the basal area of Helicobacter pylori-eradicated gastric mucosa with the risk of gastric cancer: a retrospective observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Yuka、Fukuda Masahide、Kodama Masaaki、Tsukamoto Yoshiyuki、Okimoto Tadayoshi、Mizukami Kazuhiro、Kawahara Yoshinari、Wada Yasuhiro、Ozaka Sotaro、Togo Kazumi、Kinoshita Keisuke、Fuchino Takafumi、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Ogawa Ryo、Matsunari Osamu、Honda Koichi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 22 号: 1 ページ: 490-490
  • DOI: 10.1186/s12876-022-02521-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] H.pylori除菌後胃粘膜におけるジメチル化eEF1A蓄積の意義の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平下有香
  • 学会等名: 第29回日本ヘリコバクター学会学術集会
• [学会発表] H. pylori除菌治療による胃粘膜S6タンパクリン酸化変化とその意義についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平下 有香
  • 学会等名: 第30回日本消化器関連学会週間（福岡）